朱聰聰，潘會君，朱全剛

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)研究室，上海 200437；2.上海市皮膚病醫(yī)院藥劑科，上海200443)

濕疹(eczema)是一種臨床最常見的慢性炎癥性皮膚病，具有強烈瘙癢和炎癥性濕疹樣病變的臨床特征。流行病學(xué)表明，在過去30年，濕疹終身患病率逐漸增長，特別是在發(fā)達國家，患病率達10%～20%[1]。濕疹雖然不是致命性疾病，但由于其易反復(fù)瘙癢、難以治愈的特點，給患者帶來了沉重的心理負擔(dān)，并增加了食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎以及其他免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的風(fēng)險。按發(fā)病緩急，濕疹可以分為急性、亞急性和慢性三期。在嬰兒患者中，通常是急性濕疹。其病變主要發(fā)生在面部以及四肢伸肌表面。青少年和成人病變部位則常在頭頸部、上身軀干、手部以及腳踝處，且多以慢性濕疹為主[2]。常用濕疹治療手段有外用潤膚劑、糖皮質(zhì)激素、內(nèi)服抗組胺藥以及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。這些治療手段具有良好療效，但也存在一些問題，譬如糖皮質(zhì)激素不能長期全身使用，否則可能會引發(fā)如皮膚變薄等皮膚及體形的改變，誘發(fā)細菌、真菌或病毒感染以及高血脂、高血壓等不良反應(yīng)。

研究認為，濕疹的發(fā)病機制可能與T細胞亞群(Th1/Th2)平衡失調(diào)有關(guān)[3]。Th1細胞主要分泌白介素(IL)-2、IFN-γ、IFN-α，TNF-β等；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-25和IL-31等。Th2細胞因子異常分泌與濕疹的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān)。在病變皮膚中亦能看見Th22細胞和Th17細胞數(shù)量的小幅增加[4-5]。另外，胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)和IL-33也與Th2炎癥因子密切相關(guān)。TSLP是一種IL-7樣細胞因子，近年來備受研究者關(guān)注，大量研究證據(jù)證實其對Th2和調(diào)節(jié)性T細胞的分化成熟具有重要作用，并參與特應(yīng)性皮炎、濕疹疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。IL-33則主要是由非造血細胞分泌的IL-1家族蛋白，越來越多證據(jù)表明其對于過敏反應(yīng)及Th2型免疫疾病具有重要作用[7-8]。隨著研究者對不同機制涉及的炎癥因子的認識不斷深入，更多治療方法(如生物制劑)被開發(fā)用于濕疹治療，并取得前所未有的進展。因此，本文就Th2相關(guān)炎癥因子在濕疹的發(fā)生和發(fā)展中所起作用進行綜述，為濕疹治療提供新的方法和途徑。

1 Th2相關(guān)促炎因子

1.1 TSLP

TSLP首次被Friend等從胸腺基質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)，在濕疹的發(fā)病機制中起重要作用。TSLP是一種上皮細胞衍生因子，為IL-7類似物，參與Th2免疫應(yīng)答失衡，是Th2型免疫應(yīng)答關(guān)鍵“引發(fā)劑”，主要表達于上皮細胞和角質(zhì)形成細胞。TSLP能夠強烈激活樹突狀細胞(dendritic cells，DC)和包括肥大細胞、自然殺傷T細胞的天然免疫細胞。一方面，TSLP激活DC后，能促進幼稚CD4+T細胞增殖分化為炎癥性Th2細胞[9]。另一方面，TSLP直接作用于天然免疫細胞，刺激肥大細胞產(chǎn)生一系列炎癥因子促進過敏反應(yīng)發(fā)生。由于TSLP在過敏性炎癥中扮演著重要角色，基于TSLP的治療藥物研究正在快速發(fā)展。俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)皮膚科醫(yī)生Simpson研究認為,TSLP是上皮細胞和免疫系統(tǒng)的聯(lián)系樞紐，并參與了一項名為tezepelumab抗TSLP抗體Ⅱ期試驗，用于治療濕疹[10]。另外，Wang等報道升麻素(中藥防風(fēng)中的活性成分)在體內(nèi)外實驗中均能緩解過敏性皮炎所導(dǎo)致的上皮細胞緊密連接(TJs)缺陷，通過調(diào)節(jié)TJs來抑制上皮細胞衍生主動關(guān)鍵因子TSLP，從而改善過敏性炎癥[11]。

1.2 IL-33

IL-33是IL-1家族新成員，主要由非造血系細胞(如上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等)分泌[12-13]。隨著研究的不斷深入，IL-33逐漸成為過敏性炎癥，諸如哮喘和濕疹的新興關(guān)鍵因素[14]。IL-33能上調(diào)細胞核中NF-κB 的p65亞基，促進內(nèi)皮細胞的炎癥，并且作為促炎因子與受體ST2結(jié)合發(fā)揮作用[15]。IL-33+和ST2+細胞的主要來源有角質(zhì)形成細胞和內(nèi)皮細胞。IL-33-ST2途徑則在免疫炎癥反應(yīng)中扮演了重要角色。研究表明，濕疹患者皮損處常被檢測到IL-33及ST2水平升高[16]。高水平IL-33與脫落和干燥癥顯著相關(guān)，并且能下調(diào)角質(zhì)形成細胞中的聚絲蛋白，從而影響皮膚內(nèi)的屏障功能[17]。

IL-33主要通過誘導(dǎo)免疫細胞分化和促炎細胞因子產(chǎn)生來加重過敏性疾病[18]。IL-33誘導(dǎo)DC促進幼稚Th細胞分化為Th2細胞，導(dǎo)致IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生增加。進一步研究表明，小鼠模型中的IL-33通過DC中的ST2-MyD88信號傳導(dǎo)介導(dǎo)維生素D3類似物MC903誘導(dǎo)濕疹發(fā)生[19]。小鼠IL-33抗體(αIL-33Ab)能夠改善二硝基氯苯(DNCB)致小鼠濕疹癥狀，即顯著降低嗜酸性粒細胞水平、肥大細胞浸潤和血清IgE水平[20]。

另外，IL-33還參與2型先天淋巴細胞(Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s )在濕疹中的發(fā)病機制。有研究表明，IL-33能夠直接作用于骨髓ILC2s，使其成為嗜酸性粒細胞增多癥中IL-5的早期來源[21]。當過敏原刺激皮膚時，上皮細胞來源的IL-33、TSLP激活I(lǐng)LC2s，增加ILC2遷移，誘導(dǎo)ILC2s產(chǎn)生大量IL-13[22]。E-cadherin下調(diào)是絲聚蛋白特有的，是濕疹的一個主要特征。通過E-cadherin鏈接ILC2s能顯著抑制IL-5和IL-13的產(chǎn)生。這種新的屏障傳感機制意味著在下調(diào)E-cadherin前提下能提高ILC2s對2型細胞因子的分泌水平。

2 Th2細胞因子

2.1 IL-25

IL-25又稱IL-17E，屬于IL-17家族成員，主要由活化的Th2細胞產(chǎn)生。IL-25能與IL-17RB/ IL-17RA結(jié)合，在上皮細胞和2型淋巴細胞中誘導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)反應(yīng)，引發(fā)和維持Th2細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，其特征是嗜酸性粒細胞和Th2記憶細胞的浸潤。當Th2記憶細胞被TSLP活化的DC或抗原激發(fā)的效應(yīng)T細胞刺激時，IL-25能提高2型炎癥因子(如IL-4,IL-5)的分泌，因此IL-25可能對Th2記憶細胞有重要作用。即IL-25通過增強和維持Th2記憶細胞功能來引發(fā)更嚴重的炎癥，并且這種作用與GATA-3，c-MAF和JunB的持續(xù)表達有關(guān)[23]。

2.2 IL-4,IL-5,IL-13

IL-4作為Th2細胞反應(yīng)的關(guān)鍵分化因子，能夠驅(qū)動T細胞分化為Th2細胞并誘導(dǎo)2型相關(guān)細胞因子和趨化因子產(chǎn)生(圖1)[24]。IL-4和IL-13雖然只有25%的氨基酸同源性，但是享有共同的受體IL-4Rα。該受體在造血細胞及非造血細胞均有表達，與不同細胞中的輔鏈相結(jié)合以誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)。IL-4和IL-13均能介導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgE。通過敲除小鼠中IL-4或IL-13，研究者發(fā)現(xiàn)IgE對過敏原存在應(yīng)答缺陷[25]。由于Th2細胞能夠誘導(dǎo)B細胞增殖導(dǎo)致高水平的IgE，因此IgE是Th2細胞活化的關(guān)鍵下游生物標志物。IgE能與嗜堿性粒細胞和肥大細胞上發(fā)現(xiàn)的高親和力IgE受體結(jié)合，這些細胞上的IgE交聯(lián)導(dǎo)致細胞活化、脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)。這些炎癥介質(zhì)包括組胺、前列腺素和其他促炎細胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)，從而增強了Th2型免疫反應(yīng)。Omalizumab作為IgE特異性人源化單克隆抗體(mAb)，是第一個用于治療哮喘的單克隆抗體藥物。Omalizumab曾被用于治療中度特應(yīng)性皮炎患者，治療達16周不但癥狀沒有得到改善，瘙癢癥狀卻進一步惡化[26]。

另外，IL-4,IL-5和IL-13均能促進炎癥組織和血液中嗜酸性粒細胞增多。IL-4和IL-13主要通過誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞促進因子，募集骨髓及血液中的嗜酸性粒細胞到達炎癥部位。IL-5則是一種有效的嗜酸性粒細胞因子。IL-5能與細胞因子特異性亞基受體IL-5Rα結(jié)合，后者主要在嗜酸性粒細胞上高表達?？傊琁L-4,IL-5和IL-13在Th2途徑中發(fā)揮著共同作用：即促進IgE產(chǎn)生和嗜酸性粒細胞增多。Mepolizumab是一種人源化IL-5拮抗劑單克隆抗體，被用于治療哮喘和特應(yīng)性皮炎。研究發(fā)現(xiàn)，Mepolizumab雖然能夠減少血液和皮膚中嗜酸性粒細胞數(shù)量，但對于特應(yīng)性皮炎的治療無統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯改善[27-28]。

由于單獨靶向IL-4和IL-13的嘗試失敗，靶向IL-4受體的共有α亞基被視為治療濕疹的新方法。Dupilumab是IL-4/IL-13單抗，是FDA批準的首個治療特應(yīng)性皮炎(濕疹)的生物制品。Dupilumab單抗能夠特異性地與IL-4Rα結(jié)合，高效阻斷細胞因子IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號通路。Dupilumab的Ⅱb期臨床試驗和Ⅱ期、Ⅲ期試驗均顯示治療特應(yīng)性皮炎的安全性和有效性，采用Dupilumab治療4周之后，患者的破損皮膚可以得到修復(fù)[29-30]。

2.3 IL-31

IL-31主要由Th2細胞產(chǎn)生，少數(shù)存在于DC，與IL-31RA和制瘤素M受體(oncostatin M receptor,OSMR)形成異源二聚體復(fù)合物而發(fā)揮作用[31-32，36]。與健康志愿者相比，濕疹患者的血清中IL-31明顯升高，血清中IL-31含量與疾病嚴重程度相關(guān)；而取自濕疹患者活檢標本的IL-31 mRNA也有統(tǒng)計學(xué)差異，但是與疾病嚴重程度、血清IgE水平以及IFN-γ表達水平無關(guān)，而是與Th2細胞因子IL-4和IL-13表達相關(guān)，揭示了IL-31在Th2細胞介導(dǎo)皮膚病的發(fā)病機制中的潛在作用[33-34]。

IL-31是濕疹皮膚中T細胞和瘙癢之間的聯(lián)系樞紐。其受體IL-31RA是由IL-31RA1/TRPV11/TRPA11神經(jīng)元小亞群表達的功能性受體，作為Th2細胞與感覺神經(jīng)的關(guān)鍵連接，IL-31RA是治療T細胞介導(dǎo)瘙癢的關(guān)鍵靶點[35]。另外，IL-31還通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞中的LTB4產(chǎn)生而引起瘙癢[36]。CIM331是一種人源化抗人IL-31受體A(IL-31RA)單克隆抗體，可與IL-31RA結(jié)合，抑制隨后的IL-31信號傳導(dǎo)，在特應(yīng)性皮炎(AD)患者中皮下使用能減輕瘙癢癥狀并耐受良好[37]。另外，過表達IL-31的轉(zhuǎn)基因小鼠會出現(xiàn)類似于人類濕疹樣癥狀，即出現(xiàn)嚴重瘙癢、脫毛及皮膚炎癥細胞浸潤。炎癥性皮膚病如濕疹和銀屑病是T細胞介導(dǎo)的疾病。雖然皮膚浸潤效應(yīng)記憶T細胞代表了濕疹和銀屑病的組織病理學(xué)標志，但它們的臨床表型明顯不同。濕疹伴有嚴重的瘙癢癥，而銀屑病則很少瘙癢。研究表明，1L-31 mRNA在瘙癢性皮膚如濕疹中過度表達，而在非瘙癢性皮膚如銀屑病中不表達，揭示了IL-31及其信號通路在濕疹瘙癢方面的作用機制[38-39]。結(jié)節(jié)性癢疹是瘙癢最劇烈的炎癥性皮膚病，具有高水平的IL-31 mRNA，進一步說明IL-31在瘙癢發(fā)病機制中的作用[40]。此外，在人角質(zhì)形成細胞中，IL-31能干擾人皮膚模型中角質(zhì)形成細胞的分化，調(diào)節(jié)聚絲蛋白表達，并且誘導(dǎo)產(chǎn)生幾種與濕疹相關(guān)的趨化因子，如CCL17、CCL22和CCL1。因此，IL-31可能通過誘導(dǎo)趨化因子導(dǎo)致T細胞募集，活化的浸潤性T細胞可能成為IL-31的新來源，從而更進一步加重瘙癢與炎癥。IL-31及其信號通路可以作為治療以劇烈瘙癢為特征的炎癥性皮膚疾病的潛在靶點。最近，研究者們開發(fā)了Nemolizumab藥物，是一種抑制IL-31信號通路的人源單克隆抗體。Nemolizumab已被證明能夠改善中-重度特應(yīng)性皮炎患者瘙癢、皮炎癥狀。雖然患者數(shù)量少、持續(xù)時間短，但它為IL-31在炎癥性皮膚病瘙癢病理機制中的作用提供了證據(jù)[41]。

3 結(jié)語

綜上所述，濕疹的發(fā)病機制在Th2免疫應(yīng)答失衡方面研究已十分深入。上皮細胞因子如TSLP、IL-33能夠強烈激活免疫細胞，引發(fā)Th2型促炎因子的分泌，被稱為“2型免疫應(yīng)答關(guān)鍵引發(fā)劑”。而Th2型細胞因子中IL-4、IL-5、IL-13、IL-25以及IL-31能夠誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞增多和IgE生成，參與濕疹炎癥反應(yīng)發(fā)生，介導(dǎo)濕疹瘙癢生成。研究者針對各個促炎細胞因子不斷開發(fā)相應(yīng)的藥物，如最近研發(fā)的生物制劑tezepelumab、Dupilumab和Nemolizumab在治療特應(yīng)性皮炎方面顯示出良好效果，能改善患者病癥。由于濕疹和特應(yīng)性皮炎都是反復(fù)難治性皮膚病，在臨床治療上沒有明顯區(qū)別，因此這些藥物也有望治療濕疹。然而上述藥物價格昂貴，長期使用存在一定副作用?？上驳氖牵糠种兴帍?fù)方由于具有抗炎功效也被用于炎癥性皮膚病的治療，且涉及的作用機制研究逐漸深入。由于濕疹發(fā)病機制十分復(fù)雜，還有很多未知的治療靶點仍需不斷探究。尋找治療濕疹潛在的靶點，并開發(fā)出更安全有效、更廉價的藥物是未來的研究方向。