謝 菡，高泉源，葛衛(wèi)紅*

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2 廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 藥學(xué)部，廈門 361000

1 藥物對哺乳的安全性

產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后可能因切口和宮縮疼痛，影響正常休息及術(shù)后康復(fù)，同時抑制催乳素分泌，影響嬰兒的營養(yǎng)攝入[1]。既往一些錯誤的觀念認(rèn)為，鎮(zhèn)痛藥物的使用可能會影響產(chǎn)婦康復(fù)或滲透乳汁影響嬰兒，導(dǎo)致很多醫(yī)師不敢給產(chǎn)婦使用鎮(zhèn)痛藥物使其強忍劇痛。當(dāng)前越來越重視剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛給產(chǎn)婦帶來嚴(yán)重的生理和心理的創(chuàng)傷，為了能讓醫(yī)師放心地使用鎮(zhèn)痛藥物，使產(chǎn)婦安心地接受鎮(zhèn)痛治療，現(xiàn)對鎮(zhèn)痛藥物對哺乳安全性作一綜述。

常用哺乳期用藥安全等級劃分來源于美國FDA 發(fā)布的一項規(guī)則，具體5 種分級如下：

L1：最安全 許多哺乳母親服藥后沒有觀察到對嬰兒的副作用會增加。在哺乳婦女的對照研究中沒有證實對嬰兒有危險，可能對喂哺嬰兒的危害甚微；或者該藥物嬰兒不能口服吸收利用。

L2：較安全 在有限數(shù)量的哺乳母親用藥研究中，沒有證據(jù)顯示副作用增加，哺乳母親使用該種藥物有危險性的證據(jù)較少。

L3：中等安全 沒有對哺乳母親進行對照研究，但喂哺嬰兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的危害性可能存在。該類藥物或者對照研究僅顯示有很輕微的非致命性的副作用。該類藥物只有在權(quán)衡對嬰兒的利大于弊后方可應(yīng)用。沒有發(fā)表相關(guān)數(shù)據(jù)的新藥自動劃分至這一等級，不管其安全與否。

L4：可能危險 對喂哺寶寶或母乳制品的危害性有明確證據(jù)。但哺乳母親用藥后的益處大于對嬰兒的危害，例如母親處在危及生命或嚴(yán)重疾病的情況下，而其他較安全的藥物不能使用或無效。

L5：禁忌 對哺乳母親的研究已證實對嬰兒有明顯的危害或者該藥物對嬰兒產(chǎn)生明顯危害的風(fēng)險較高。在哺乳期的母親應(yīng)用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用于哺乳期嬰兒。

2 剖宮產(chǎn)術(shù)后常用鎮(zhèn)痛方案

剖宮產(chǎn)術(shù)后常用的鎮(zhèn)痛方法主要包括多模式鎮(zhèn)痛和個體化鎮(zhèn)痛，其具體方案主要有口服鎮(zhèn)痛藥物、靜脈自控鎮(zhèn)痛、椎管內(nèi)自控鎮(zhèn)痛和神經(jīng)阻滯等。

剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳給藥方案由手術(shù)麻醉方式而定，如果使用腰麻或硬膜外麻醉，可以選擇椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛作為術(shù)后的鎮(zhèn)痛方式，其他麻醉方式可考慮口服、靜脈或局部阻滯等作為術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥方案。美國婦產(chǎn)科協(xié)會2018 年產(chǎn)后疼痛管理意見[2]提及：剖宮產(chǎn)后常用的止痛藥包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、乙酰氨基酚和局部麻醉藥等，可單獨或聯(lián)合使用。口服和胃腸外阿片類藥物應(yīng)作為爆發(fā)痛的解救，建議盡量短期使用，同時需要注意可能出現(xiàn)的中樞抑制。如果使用含有可待因的藥物，需要密切關(guān)注可能發(fā)生的毒性反應(yīng)[3]。

剖宮產(chǎn)術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥物，主要考慮其可能通過乳汁被嬰兒吸收而引起不良反應(yīng)，常見影響藥物透入乳汁的因素：藥物脂溶性、蛋白結(jié)合率、藥物生物利用度、藥物pKa 和乳汁pH 值、藥物分子量、攝入乳汁量以及給藥時間和哺乳時間差等。藥物脂溶性越高，越容易透過乳汁；蛋白結(jié)合率越高，進入乳汁的量越少，理想的蛋白結(jié)合率應(yīng)＞90%；pKa 小的藥物其在乳汁中的解離度大，更容易滯留在乳汁中；藥物分子量越大，越不易透過乳腺上皮細胞間的膜孔進入乳汁[2]。利多卡因、布比卡因、羅哌卡因等局部應(yīng)用，很少透過乳汁，均較安全[4-6]。

3 剖宮產(chǎn)術(shù)后常用阿片類藥物對哺乳安全性的影響

現(xiàn)對口服、靜脈、椎管或硬膜外應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥物的哺乳安全性進行闡述。主要為阿片類和非甾體抗炎藥物（NSAIDs）。

剖宮產(chǎn)術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥常以靜脈注射、患者控制的靜脈注射或肌內(nèi)注射形式給藥，患者自控鎮(zhèn)痛一般包括椎管內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛的效果一般優(yōu)于全身性阿片類藥物，但副作用明顯，如瘙癢和惡心等[7]。然而在臨床上，相對于椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物，靜脈使用阿片類藥物能夠得到患者更積極的評價，考慮可能因其具有較高的自主性和患者對自己照顧的控制。產(chǎn)后使用阿片類鎮(zhèn)痛藥可能影響嬰兒的覺醒度和吸吮活力，需考慮其使用品種和劑量問題。

3.1 芬太尼家族

芬太尼（L2[8]）剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外或靜脈給予芬太尼常規(guī)劑量，在嬰兒體內(nèi)的量很小，所以影響不大，但如果長期使用需監(jiān)測嬰兒的嗜睡情況、乏力、呼吸困難等[9，10]。

舒芬太尼 剖宮產(chǎn)術(shù)后，硬膜外或靜脈短期使用小劑量的舒芬太尼不會造成不良反應(yīng)。由于舒芬太尼的長半衰期，所以持續(xù)輸注可能導(dǎo)致乳汁濃度增加。一項隨機雙盲對照研究對比了剖宮產(chǎn)術(shù)后使用曲馬多和舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)，得出舒芬太尼在控制運動疼痛方面的效果較曲馬多差，且鎮(zhèn)靜評分較曲馬多高[11]。宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司說明書提及，因可能導(dǎo)致新生兒的呼吸抑制，分娩期間或?qū)嵤┢蕦m產(chǎn)手術(shù)期間嬰兒剪斷臍帶之前，靜脈內(nèi)禁用本品。舒芬太尼禁用于哺乳期婦女，如果需要使用，則在用藥24 h 后方可哺乳。所以不推薦剖宮產(chǎn)術(shù)后使用舒芬太尼進行鎮(zhèn)痛。

瑞芬太尼（L3[8]）對于瑞芬太尼由于相關(guān)剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究較少，推薦使用其他藥物代替。

所以，剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，芬太尼應(yīng)作為芬太尼類的首選。

3.2 納布啡（L2[8]）

多項較早的研究顯示，與囊內(nèi)嗎啡相比，納布啡沒有嗎啡引起的瘙癢、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)，且鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)[12]。所以剖宮產(chǎn)術(shù)后可以使用納布啡進行鎮(zhèn)痛。

3.3 羥考酮（L3[8]）

2007 年，澳大利亞的一項研究，納入50 例孕產(chǎn)婦，對其剖宮產(chǎn)后72 h 內(nèi)使用羥考酮，測定母親血藥濃度、乳汁藥物濃度以及嬰兒血藥濃度。母親血藥濃度和乳汁藥物濃度比例為3.2∶1，僅有一例嬰兒血藥濃度可以測出，所以得出結(jié)論，剖宮產(chǎn)術(shù)后可以口服羥考酮，但要關(guān)注不良反應(yīng)[13]。

羥考酮的乳汁透過率達到8%，因此長期頻繁給藥可能導(dǎo)致新生兒鎮(zhèn)靜。若哺乳期女性攜帶CYP2D6 超快速代謝型多態(tài)性基因，其嬰兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）抑制的風(fēng)險更高。2012 年發(fā)表在加拿大兒科學(xué)雜志的一項回顧性報道稱，有五分之一的嬰兒出現(xiàn)了過度鎮(zhèn)靜。收集了533 例母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)婦，分別使用羥考酮、可待因和對乙酰氨基酚，其中發(fā)生中樞神經(jīng)抑制的比例分別為20.1%（28/139）、16.7%（35/210）和0.5%（1/184），其中羥考酮組的使用量為40 mg 以下[14]。

美國哺乳協(xié)會和兒科協(xié)會均不建議哺乳期使用羥考酮，如果非要使用，建議限制劑量為30 mg·d-1。

3.4 布托啡諾（L2[8]）、嗎啡（L3[8]）和氫嗎啡酮（L3[8]）

2017 年美國兒科學(xué)會藥物委員會（Committee on Drugs of the American Academy of Pediatrics）認(rèn)為，布托啡諾、嗎啡和氫嗎啡酮（30mg/天）相對于其他阿片類藥具有更高安全性[15]。

布托啡諾和氫嗎啡酮在母乳中的含量非常低，因此不太可能影響母乳喂養(yǎng)的嬰兒。嗎啡轉(zhuǎn)移至母乳中的量有限，一般為2%～3%，且嬰兒口服的生物利用度較差。嗎啡比哌替啶更適合用于哺乳期的產(chǎn)后鎮(zhèn)痛[16]。術(shù)后短期緩解疼痛通常使用不含防腐劑的嗎啡，當(dāng)鞘內(nèi)或硬膜外途徑給藥時，不含防腐劑的嗎啡可提供術(shù)后12～24 h 的鎮(zhèn)痛，但伴有皮膚瘙癢、惡心、呼吸抑制等風(fēng)險。氫嗎啡酮經(jīng)過體重校正的嬰兒，其劑量為0.67%，因此其不太可能在嬰兒體內(nèi)達到有臨床意義的濃度。由于氫嗎啡酮是強效阿片類藥物，大劑量使用該藥可引起中樞神經(jīng)抑制?？诜鋯岱韧梢饗雰旱氖人?、中樞神經(jīng)抑制，甚至死亡，所以大劑量使用時應(yīng)謹(jǐn)慎，并監(jiān)測嬰兒的鎮(zhèn)靜狀態(tài)。

3.5 其他

可待因（L4[8]）有弱蛋白結(jié)合率和高親脂性，導(dǎo)致其可以透過乳汁，同時由于CYP2D6 的代謝基因問題，可能導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的快速蓄積而引起不良反應(yīng)。有文獻報道，一位順產(chǎn)的母親使用30mg 可待因和500mg 對乙酰氨基酚，一天2次，第7 天嬰兒出現(xiàn)嗜睡，不愿吃奶，第12 天出現(xiàn)皮膚發(fā)黑、攝奶量減少，第13 天死亡。2012 年發(fā)表在加拿大兒科學(xué)雜志的一項回顧性研究也報道了哺乳期母親使用可待因，出現(xiàn)了較重的不良反應(yīng)[14]，所以剖宮產(chǎn)術(shù)后不推薦使用可待因[17]。2017 年，美國FDA 發(fā)布警告，哺乳期婦女禁止使用可待因[18]。

曲馬多（L3[8]）在乳汁中的濃度較小，產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性不大[19]，但美國FDA 不推薦哺乳期母親使用[18]，考慮可能導(dǎo)致較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如呼吸抑制、嗜睡等，同時其作用藥理機制與可待因相似，經(jīng)過CYP2D6 代謝，可能出現(xiàn)藥物的蓄積問題[20]。

2017 年美國FDA 建議哺乳期母親禁止使用曲馬多和可待因進行鎮(zhèn)痛[18]，同時考慮羥考酮、哌替啶（L4[8]）等在剖宮產(chǎn)術(shù)后使用安全性較低，剖宮產(chǎn)術(shù)后應(yīng)謹(jǐn)慎使用這4 種藥物。嗎啡、芬太尼類藥物（優(yōu)選芬太尼）、布托啡諾、納布啡和氫嗎啡酮等使用風(fēng)險較大，安全等級較低，應(yīng)根據(jù)患者具體情況慎重使用，如果必須使用，應(yīng)注意短期使用，盡量控制在2～3天，避免使用天數(shù)過長而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

4 剖宮產(chǎn)術(shù)后常用非甾體類抗炎藥對哺乳安全性的影響

NSAIDs 的低脂溶性和高蛋白結(jié)合率導(dǎo)致不容易透過血乳屏障，乳汁濃度一般低于1%，如塞來昔布在乳汁中濃度僅為0.3%；酮洛酸在乳汁中濃度＜0.6%，可以安全使用，但需要注意有心臟導(dǎo)管相關(guān)的功能障礙的嬰兒禁用。布洛芬（L1[8]）、酮洛酸（L3[8]）、塞來昔布（L2[8]），萘普生（L3[8]）可安全使用，但萘普生應(yīng)注意短期使用（1 周），因其可引起胃腸功能紊亂[21]。2016 年美國FDA 新頒布的妊娠哺乳安全用藥提示，布洛芬和雙氯酚酸在哺乳期母親的用藥風(fēng)險較小，而萘普生的使用風(fēng)險較高，可能大于獲益[22]。

關(guān)于COX-2 抑制劑的安全性研究較少，僅發(fā)現(xiàn)2014 年的一項隨機對照研究[23]，對比了塞來昔布（L2[8]）、帕瑞昔布（L3）和對乙酰氨基酚（L1[8]）的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)，結(jié)果4組間鎮(zhèn)痛效果無顯著性差異，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。美國風(fēng)濕免疫協(xié)會提示，COX-2 抑制劑不作為哺乳期用藥的選擇[24]。

在剖宮產(chǎn)術(shù)后使用NSAIDs 止痛時，首選布洛芬，次選其他非選擇性NSAIDs，其中萘普生使用安全風(fēng)險較大，應(yīng)慎用，最后選擇COX-2 抑制劑（以塞來昔布作為優(yōu)選）。

5 小 結(jié)

綜上所述，剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦應(yīng)以NSAIDs 為基礎(chǔ)用藥，出現(xiàn)爆發(fā)痛時，臨時聯(lián)合使用阿片類藥物。

對于NSAIDs 的選擇，首選布洛芬，次選其他非選擇性NSAIDs，最后選擇COX-2 抑制劑，同時注意短療程使用，尤其是萘普生的使用不宜超過1 周。

阿片類藥物一般只作為對乙酰氨基酚或NSAIDs 鎮(zhèn)痛無效時的補救應(yīng)用，其中羥考酮、哌替啶、可待因和曲馬多等在哺乳期使用安全等級較低，可首選其他阿片類藥物，嗎啡、芬太尼類藥物（優(yōu)選芬太尼）、布托啡諾、納布啡和氫嗎啡酮等，應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇使用，且密切關(guān)注可能出現(xiàn)的呼吸抑制、嗜睡等嚴(yán)重不良反應(yīng)。