黃玲綜述 尹世敏，王磊審校

重癥肌無力危象(myasthenic crisis，MC)是重癥肌無力患者在病程中突然出現(xiàn)的病情加重、嚴(yán)重威脅患者生命的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為呼吸肌嚴(yán)重受累，出現(xiàn)呼吸衰竭，需無創(chuàng)或氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣的一種急癥，是重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)死亡的主要因素。文獻(xiàn)報道20%的MC發(fā)生在MG確診后的第1年，而15%～20%MG患者一生中至少會發(fā)生1次MC，而之后存活的患者中約1/3可發(fā)生多次危象[1-2]。既往的研究顯示，MC的病死率在1955年前高達(dá)80%，而隨著對疾病的認(rèn)識程度增加和綜合救治水平的提高，目前MC的病死率為3%～8%[3]。現(xiàn)將近年的重癥肌無力危象預(yù)防與治療進(jìn)展作一綜述。

1 重癥肌無力危象前狀態(tài)識別與預(yù)防

以往國內(nèi)外專家學(xué)者致力于研究如何減少M(fèi)C的誘發(fā)因素，而忽略了MG患者發(fā)生MC前的表現(xiàn)。直到2016年美國MG基金會在國際MG治療共識指南中，將根據(jù)主治醫(yī)生判斷，MG癥狀正快速惡化可能在短期(數(shù)日至數(shù)周)發(fā)生危象的狀態(tài)，稱之為重癥肌無力危象前狀態(tài)(myasthenic pre-crisis state)[4]。這一概念將臨床上已經(jīng)出現(xiàn)吞咽困難、口腔分泌物多、嗆咳、呼吸困難，而尚不需要機(jī)械輔助通氣的MG患者做了一個準(zhǔn)確的定義。

1.1 重癥肌無力危象前狀態(tài)的識別 出現(xiàn)重癥肌無力危象前狀態(tài)的患者中，72.44%會最終發(fā)展為肌無力危象，需要進(jìn)行機(jī)械輔助通氣治療[5]。因此，早期識別、采取有效的治療措施是阻止重癥肌無力危象前狀態(tài)的患者進(jìn)展為MC的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報道重癥肌無力危象前狀態(tài)最常見的表現(xiàn)為呼吸困難、血二氧化碳分壓升高、球部肌肉無力、咯痰費(fèi)力、感染、口腔分泌物增加，其中呼吸困難合并球部肌肉無力、二氧化碳分壓升高往往提示即將發(fā)生MC。球部肌肉無力導(dǎo)致進(jìn)食時嗆咳、誤吸、肺部感染，甚至窒息，所引發(fā)的肌無力危象最為常見，占75.21%[5]。而相對于呼吸困難，球部肌肉無力的患者更應(yīng)該引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，因?yàn)檫@部分患者完全可以采取有效的預(yù)防措施避免危象發(fā)生。徐瑤等[6]第一次將洼田飲水實(shí)驗(yàn)引入到肌無力評分中，將許氏絕對與相對評分法進(jìn)行改良，以此更準(zhǔn)確地評估MG患者的吞咽功能，及早進(jìn)行留置胃管，既保證了患者的能量攝入，又減少誤吸及窒息引發(fā)的MC。另外，及時識別即將發(fā)生的呼吸麻痹也是避免MC發(fā)生的關(guān)鍵。對于尚未出現(xiàn)明顯呼吸困難的患者，及早行肺功能檢查及血?dú)夥治鰴z測，對于評價呼吸肌受累程度和預(yù)測MC發(fā)生風(fēng)險具有重要作用。無創(chuàng)雙水平正壓通氣 (bilevel positive airway pressure，BiPAP)治療可以快速糾正危象前狀態(tài)患者的缺氧及高碳酸血癥[7]，能夠有效幫助克服氣道阻力、減少患者呼吸肌做功，防止下呼吸道和肺泡塌陷，快速排出肺泡中的CO2，降低肺部感染的發(fā)生率[1-2]，可避免部分患者行氣管插管。對于已經(jīng)出現(xiàn)呼吸困難、血?dú)夥治鎏崾綪aO2<60 mmHg，PaCO2<50 mmHg的患者及早給予BiPAP輔助治療可能逆轉(zhuǎn)MC的發(fā)生。因此，及早識別潛在的MC患者、給予留置胃管、呼吸支持是減少M(fèi)C發(fā)生的重要手段。

1.2 重癥肌無力危象前狀態(tài)的影響因素及預(yù)防 大多數(shù)進(jìn)展至危象的MG患者，都有誘發(fā)因素可尋。感染是最主要的因素之一，其次為胸腺切除術(shù)后、激素相關(guān)、情緒壓力、治療方案的變化、藥物誘發(fā)等[2]。

國外文獻(xiàn)報道，感染誘發(fā)的MC高達(dá)40%，而國內(nèi)的研究顯示，該比例達(dá)到81.52%[1,5]。介于MG患者咯痰無力極易并發(fā)肺部感染，而發(fā)熱又進(jìn)一步使呼吸頻率加快，增加呼吸肌做功，加重呼吸肌無力的疾病特點(diǎn)，建議在出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀的患者應(yīng)及時使用抗生素，并且需要足量、足療程以避免MC發(fā)生。近年，對于胸腺切除術(shù)后肌無力危象的研究是一個熱點(diǎn)。文獻(xiàn)報道，11.5%～18.2%的MC出現(xiàn)在胸腺切除手術(shù)之后[8]，約70%的MG死亡病例系術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象所致。合并胸腺瘤且伴有延髓癥狀、病程越長、Osserman分型越晚、肺功能差的患者，術(shù)后更易出現(xiàn)MC；術(shù)前有危象病史、激素使用史、高AchR-Ab滴度、抗膽堿酯酶藥用量大于750 mg/d的患者，術(shù)后也可能出現(xiàn)MC；而術(shù)前或術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性用藥預(yù)防肺部感染可能降低術(shù)后危象的發(fā)生率。因此伴發(fā)胸腺異常的患者術(shù)前MG癥狀的控制、術(shù)前圍手術(shù)期的準(zhǔn)備、手術(shù)時機(jī)的選擇、麻醉方式及術(shù)后監(jiān)護(hù)，對于降低患者M(jìn)C的發(fā)生尤為重要[9-10]。糖皮質(zhì)激素是治療MG的首選[4]。但是，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療亦是誘發(fā)MC的重要因素，在沖擊治療過程中，69.49%的患者會出現(xiàn)短暫性的肌無力加重，30%～50%的患者會出現(xiàn)MC[2,11]。因此，指南對于中重度全身型的MG患者建議避免激素沖擊治療。國外文獻(xiàn)報道，MG患者的焦慮抑郁發(fā)生率分別為43.75%和27.50%[12]，尤其在肌無力危象前狀態(tài)，患者失眠、恐懼焦慮情緒、精神壓力過大可能加速M(fèi)C的出現(xiàn)。失眠所致的疲勞及誘發(fā)的免疫調(diào)劑失衡，加重了肌無力癥狀，而焦慮抑郁情緒嚴(yán)重影響MC患者的生存質(zhì)量和病程。但是目前國內(nèi)外對于伴發(fā)焦慮抑郁MG的藥物治療研究較少，MG患者抗焦慮抑郁藥物的選擇目前無指導(dǎo)性的推薦。如何改善MC患者的情緒問題，提高患者生存質(zhì)量值得進(jìn)一步研究。

2 重癥肌無力危象的治療

MC病情重、變化快，一旦發(fā)生需立即行緊急機(jī)械呼吸支持、預(yù)防及控制感染、防治各種并發(fā)癥，同時給予免疫抑制治療，使患者盡快脫離危象。

2.1 呼吸支持 當(dāng)患者出現(xiàn)MC，保證呼吸道通暢、及時給予合理的機(jī)械通氣是治療MC的第一步。相對于經(jīng)鼻氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，無創(chuàng)雙水平正壓通氣輔助呼吸具有無創(chuàng)、耐受性良好，減少肺部感染并發(fā)癥、縮短住院時間的特點(diǎn)，但是對于口腔分泌物過多、吞咽困難、二氧化碳潴留明顯的患者，該法不適用。當(dāng)MG患者的肺活量<10～20 ml/kg或負(fù)吸氣壓力(negative inspiratory force)<-30～-20 cmH2O就需要機(jī)械通氣支持[2]。建議初始輔助控制通氣為低潮氣量(6～8 ml/kg)，呼吸頻率12～16次/min，呼氣末正壓(PEEP)5 cmH2O，可避免肺損傷，以調(diào)整FiO2達(dá)到SaO2> 92%或PaO2> 70 mmHg，之后根據(jù)動脈血?dú)夥治鲞M(jìn)行調(diào)整，支持壓5～15 cmH2O防止肺不張和減少呼吸肌做功。既往認(rèn)為，球部肌肉和呼吸肌肌力的改善，PEEP≤5 cmH2O，血流動力學(xué)穩(wěn)定，意識狀態(tài)良好能夠自主咳嗽的患者，可換為壓力支持通氣，如果能耐受，逐漸給予脫機(jī)、拔管。如果患者主訴憋氣、胸悶等，即使符合拔管的標(biāo)準(zhǔn)且血?dú)夥治稣?，也不?yīng)進(jìn)行拔管。一般認(rèn)為MC插管的持續(xù)時間通常少于2周，所以不需要?dú)夤芮虚_。拔管后使用無創(chuàng)通氣同樣可以預(yù)防MC的再插管，有效率達(dá)到70%[1]。雖然氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸可明顯改善通氣功能，但并發(fā)癥較多，有報道顯示插管后肺部感染率高、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率高，而這些感染病原體多為多重耐藥菌，治療極為困難，且長期使用呼吸機(jī)的患者可導(dǎo)致呼吸機(jī)依賴使得更加難以拔管。因此，在治療的過程中需積極預(yù)防氣管插管相關(guān)并發(fā)癥，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的防治，盡量減少持續(xù)插管時間。另外，對于進(jìn)行氣管插管的患者應(yīng)停止使用膽堿酯酶抑制劑，因膽堿酯酶抑制劑藥物過量時，會出現(xiàn)呼吸肌無力加重，易導(dǎo)致膽堿能危象，同時增加氣道分泌物，不利于呼吸道的管理。建議待臨床癥狀改善后再給予此類藥物。

2.2 免疫抑制治療 給予有效的呼吸支持、改善通氣后，使用快速、有效的短期免疫抑制可明顯縮短持續(xù)危象時間。對于急性進(jìn)展迅速惡化為MC的MG患者可應(yīng)用靜脈注射丙種免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血漿置換(plasma exchange，PE)進(jìn)行短期免疫治療[4]。 PE通過血漿非選擇性分離，使外周循環(huán)中AChR-Ab濃度迅速降低，可于數(shù)天內(nèi)改善大部分 MG患者的癥狀，其短期治療效果肯定。一般一次PE置換液用量為1～2倍血漿容量，隔天1次，共交換5～6次，在治療的幾天內(nèi)起效，可持續(xù)4周，最長持續(xù)3個月。IVIG通過使用外源性免疫球蛋白競爭自身抗體與靶向位點(diǎn)結(jié)合，中和致病性抗體并減少自身抗體生成，抑制補(bǔ)體的活化，干擾膜攻擊復(fù)合物形成，減輕細(xì)胞毒性T細(xì)胞對AChR的毒性作用達(dá)到緩解癥狀的效果。通常0.4 g·kg-1·d-1連用3～5 d，能改善50%～100%的肌無力癥狀，多于4～5 d內(nèi)起效，持續(xù)時間數(shù)周至數(shù)月，適合用于MG急性加重和短期治療[13]。 IVIG和PE起效相對較快，成為短期治療的首選。關(guān)于IVIG和PE治療MC哪個效果更好，一直存在爭議。Dhawan等[14]對84例重癥MG患者IVIG和PE治后進(jìn)行評估，結(jié)果顯示治療14 d后2組患者的MGA評分均明顯改善，但是2組間的治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉敏等[15]的研究顯示，PE和IVIG治療MC較綜合治療(呼吸機(jī)輔助呼吸、合理應(yīng)用膽堿酯酶抑制和糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、預(yù)防并發(fā)癥等)明顯縮短MC患者的氣管插管平均時間，其中PE較IVIG縮短插管時間更明顯，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此建議，如果沒有PE禁忌證，推薦首選PE治療。但是PE操作復(fù)雜、治療過程中易出現(xiàn)低血壓、檸檬酸鹽所致低鈣性感覺異常、靜脈穿刺相關(guān)的感染和血栓、血中凝因子減少導(dǎo)致的出血傾向等，另外兒童、并發(fā)心力衰竭、敗血癥、低血壓和妊娠期的患者不推薦使用PE。IVIG的療效與血PE相當(dāng)，但是與PE相比，IVIG無創(chuàng)、不良反應(yīng)更小、耐受性更好、治療方法更簡便安全，甚至對于妊娠期女性也推薦使用IVIG[16]。流感樣癥狀是IVIG常見的不良反應(yīng)，其罕見的不良反應(yīng)無菌性腦膜炎發(fā)生率約為0.067%[17]，另外對于老年患者需要警惕動靜脈血栓形成[18]。因此，MC患者選擇PE還是IVIG治療，臨床主要依據(jù)患者自身耐受程度、操作容易程度和費(fèi)用等因素進(jìn)行選擇。

糖皮質(zhì)激素是治療MG最常用、最有效的免疫抑制藥物。通過抑制B細(xì)胞產(chǎn)生AChR-Ab，促進(jìn)突觸前膜釋放乙酰膽堿，提高神經(jīng)—肌肉接頭處傳遞興奮性，促使終板再生，增加突觸后膜AChR數(shù)目，從而減輕肌無力癥狀。尤其對于病情迅速惡化的MG治療效果好。與長期小劑量糖皮質(zhì)激素維持相比，大劑量短程沖擊療法起效快，短期內(nèi)可達(dá)到滿意療效，且糖皮質(zhì)激素使用的相關(guān)不良反應(yīng)較少。因其可阻滯突觸前膜ACh釋放，導(dǎo)致部分患者的癥狀在用藥后1周左右加重，對于未發(fā)生肌無力危象的患者，該法可能誘發(fā)肌無力危象。但是，對于已經(jīng)發(fā)生危象、能耐受不良反應(yīng)的患者，糖皮質(zhì)激素可作為首選。文獻(xiàn)報道，糖皮質(zhì)激素治療7 d肌無力評分開始下降，治療14 d時顯著下降，治療28 d時總有效率可達(dá)到98.31%[11]。近年，關(guān)于環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MC的研究比較多，尤其是合并有胸腺瘤的MG患者，可明顯縮小胸腺瘤，同時改善肌無力癥狀，CTX累積劑量6 g、10 g和20.4 g時有效率分別為70%、78%和94%，隨劑量增加療效越明顯，不良反應(yīng)輕微且可耐受[19-20]。國內(nèi)文獻(xiàn)報道[21]，中劑量環(huán)磷酰胺(0.4 g/d)靜脈注射聯(lián)合甲潑尼龍治療MC，69.2%患者3 d后拔管，明顯縮短呼吸機(jī)使用時間。CTX聯(lián)合甲潑尼龍對于胸腺切除術(shù)的重癥MG患者可預(yù)防術(shù)后危象發(fā)生、減少二次插管率、降低平均住院日等。CTX屬于細(xì)胞周期性非特異性細(xì)胞毒物，對細(xì)胞S期及G2末期最敏感，其進(jìn)入人體后被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨饔眯偷牧柞０返?，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)合，抑制DNA合成，同時干擾RNA的功能，抑制免疫細(xì)胞的增殖和分化，從而起到殺傷腫瘤或抑制免疫的作用，具有總劑量越大、療程越長、療效越佳的特點(diǎn)。但是，作為細(xì)胞毒性藥物，CTX對增生代謝較快的組織影響較大，其最常見的不良反應(yīng)為皮膚、消化道、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。短期大劑量使用可導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制。

對于PE、IVIG或者糖皮質(zhì)激素短期沖擊治療無效的患者，利妥昔單抗(RTX)可能帶來新的希望。RTX 是一種抗 CD20 抗原的蛋白質(zhì)分子，通過激活補(bǔ)體，抑制效應(yīng)T細(xì)胞，減少B淋巴細(xì)胞的數(shù)量，從而減少血清中AchR抗體的滴度，最終減少運(yùn)動終板突觸后膜上AchR的損害，達(dá)到治療MG的目的。其對于激素依賴型及免疫抑制劑不能耐受的全身型MG患者、MuSK抗體和AChR抗體陽性的患者均有效果[22]。治療有效率達(dá)83.9%，其中MUSK抗體陽性的患者有效率88.8%[23]。文獻(xiàn)報道，在使用RTX 375 mg/m2靜脈注射4周后，癥狀可明顯緩解，在治療48 h內(nèi)即拔管。RTX治療MG平均起效時間1個月，可明顯減少合用免疫抑制劑的劑量，療效持續(xù)6個月以上[24-25]。雖然有文獻(xiàn)報道，以CD19+B淋巴細(xì)胞在B細(xì)胞中所占比例大于1%為再次輸注RTX的指征。但是，目前對于RTX療效及使用劑量、使用間隔時間、長期安全數(shù)據(jù)仍存在爭議，尤其在血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及聯(lián)合其他免疫抑制劑導(dǎo)致的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)腦病等方面的潛在風(fēng)險不容忽視[26]。對于難治的、經(jīng)過上述保守治療仍拔管困難MC患者，國內(nèi)外均有在危象中進(jìn)行胸腺切除、術(shù)后癥狀緩解的病例報道。一般認(rèn)為胸腺切除術(shù)需在患者病情穩(wěn)定后進(jìn)行，因此有學(xué)者對于出現(xiàn)危象患者手術(shù)時機(jī)的選擇也提出了疑問。但因?yàn)椴±龜?shù)少，目前對此尚無結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究[27]。無論是PE、IVIG或者糖皮質(zhì)激素短期沖擊均屬于短期免疫治療，在幫助患者恢復(fù)肌力、改善癥狀的同時，需要使用長效免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、麥考酚酯、他克莫司等，以期望MG癥狀能夠長期緩解，并預(yù)防復(fù)發(fā)。

2.3 中醫(yī)藥治療 MC以西醫(yī)救治為主，結(jié)合中醫(yī)治療可減少危象期的并發(fā)癥，鞏固波動期及穩(wěn)定期的療效，提高臨床治愈率，尤其在激素沖擊加重期，脾胃虛損更加明顯，可通過使用中藥制劑補(bǔ)中益氣、升陽舉陷快速糾正并縮短這一病理過程，縮短患者加重持續(xù)時間，避免了留置胃管、呼吸機(jī)輔助呼吸等嚴(yán)重過程[28]。但是，目前尚沒有一個統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)對MG的臨床治療加以規(guī)范，選方用藥各不相同，臨床上多重用黃芪，同時配合針灸等治療MG取得了一定的效果[29-30]。而隨著中藥學(xué)的發(fā)展，精準(zhǔn)分子學(xué)為中藥治療MG帶來新的思路。方學(xué)君等[31]使用強(qiáng)肌健力方治療MG大鼠，結(jié)果顯示大鼠脾臟RORγt、IL-17A、Foxp3、TGF-β蛋白表達(dá)，大鼠體質(zhì)量及肌力明顯改善，且改善程度與中藥給藥劑量呈正相關(guān)，推測強(qiáng)肌腱力方對MG大鼠的治療作用可能是通過影響Th17、Treg細(xì)胞的分化及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)二者平衡，從而對MG大鼠產(chǎn)生治療作用。而王艷君等[32]發(fā)現(xiàn)青蒿素不同劑量組治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力大鼠的臨床評分及肌力評分、大鼠血清中抗R97-116IgG/ IgG1/ IgG2b抗體的水平明顯低于對照組，與其臨床表現(xiàn)一致，推測青蒿素通過直接或間接降低血清抗R97-116 抗體水平 、抑制淋巴結(jié)單個核細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-17促炎性因子從而改善重癥肌無力大鼠臨床癥狀。雖然以上研究對于改善重癥肌無力癥狀的具體作用通路尚不清楚，但是多靶點(diǎn)分子免疫治療MG或許是中藥治療MC的新方向。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，MC是一個綜合治療的過程。早期識別危象前狀態(tài)、積極預(yù)防誘發(fā)危象的因素。及時評估呼吸、吞咽功能，早期留置胃管、使用無創(chuàng)呼吸機(jī)是減少危象的關(guān)鍵。而對于出現(xiàn)危象的患者，有效的呼吸支持、積極預(yù)防并發(fā)癥、合理選擇快速起效的免疫治療，不僅能挽救患者的生命、改善肌無力癥狀，還能為后續(xù)治療贏得時間。而選擇正確的長效免疫抑制劑可使肌無力癥狀長期緩解，并預(yù)防其復(fù)發(fā)。