單穎嬋 劉 鍇 曾蒙蘇 周建軍

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032)

前列腺癌在全球癌癥發(fā)病率調(diào)查中排名居高不下,死亡率僅次于肺癌[1-2]。前列腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤,即在同一個(gè)癌癥患者的腺體內(nèi)同時(shí)存在幾種不同分化程度的癌細(xì)胞群體。Gleason評(píng)分(Gleason score,GS)系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)斷前列腺癌惡性程度的評(píng)分系統(tǒng),其主要病理組織學(xué)依據(jù)為癌灶腺體結(jié)構(gòu)形態(tài),GS越高表明惡性程度越高,侵襲性相應(yīng)增加,越容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因此GS可以作為患者進(jìn)一步臨床治療的良好依據(jù)。穿刺活檢具有一定的風(fēng)險(xiǎn)且有可能引發(fā)后遺癥,如出血、感染等,文獻(xiàn)報(bào)道的診斷率約48%[3],因此穿刺結(jié)果陰性并不能排除癌灶的存在,仍然需要隨訪或者重復(fù)穿刺。常規(guī)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的系統(tǒng)穿刺活檢不能評(píng)估腫瘤大小,且存在由于細(xì)針穿刺帶來的抽樣誤差導(dǎo)致的漏診代表性病灶,致使穿刺病理結(jié)果得到的GS可能并不準(zhǔn)確。

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)是唯一無創(chuàng)性評(píng)估活體內(nèi)組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的技術(shù),研究表明DWI參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值與GS有良好的相關(guān)性[4-6]。但是傳統(tǒng)的ADC值是通過單指數(shù)模型計(jì)算得到的,該模型假設(shè)組織中水分子的擴(kuò)散是服從高斯分布,即純自由水狀態(tài),但實(shí)際上人體組織尤其是腫瘤組織中的水分子進(jìn)行的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)遠(yuǎn)比這要復(fù)雜得多。擴(kuò)散峰度模型引入?yún)?shù)Kapp評(píng)估峰度,由于高斯行為的偏差在水分子由其中擴(kuò)散的組織復(fù)雜性決定,因此這種擴(kuò)散峰度可以被視為組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的量度,組織微結(jié)構(gòu)空間越復(fù)雜越不規(guī)則,峰度值越高[7]。本文旨在探究這兩種模型在評(píng)估前列腺癌的Gleason分級(jí)中的診斷能力及二者是否存在差異。

資料和方法

臨床資料本研究為前瞻性研究,通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批,在檢查前均獲得患者本人的知情同意。收集本院2017年5月至2018年12月間接受前列腺3.0T多參數(shù)磁共振成像(multiparametric MRI,mpMRI)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床疑診前列腺疾病行前列腺M(fèi)RI;(2)未經(jīng)過治療的首診病例;(3)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)為腺癌,進(jìn)行GS,且獲得的病理結(jié)果與MRI相隔時(shí)間不超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在MRI禁忌證;(2)病灶長徑<5 mm,無法勾畫ROI或存在很大采樣誤差的可能;(3)影像上無法明確病灶;(4)患者配合度差,圖像質(zhì)量不佳;(5)僅獲得穿刺病理,且GS<9。

最終納入患者43名(表1),年齡57～85歲,平均年齡為70歲,中位年齡為69歲,自述存在相關(guān)臨床表現(xiàn)的19名,包括尿頻尿急、排尿困難、夜尿增多、肉眼血尿、體重短期減輕中的一種或幾種,另外有一名患者自述有感染病史,抗感染治療有效。術(shù)前查得最高PSA水平范圍為4.36～102.10 ng/mL,平均(28.87±26.02) ng/mL,中位數(shù)為20.89 ng/mL。其中40名經(jīng)穿刺后確診行根治術(shù)治療,3名穿刺確診后或在MRI檢查中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移選擇內(nèi)分泌治療,其中2名GS 4+5=9,1名GS 5+4=9。以上病例依據(jù)GS大小作如下分組:低危組GS ≤3+4,13例;中危組GS =4+3,11例;高危組GS >7,19例。

表1 43名入組患者臨床資料數(shù)據(jù)Tab 1 Clinical data of the 43 patients

#3 cases of GS=9 were evaluated by biopsy.

MR檢查方案使用美國GE公司生產(chǎn)的750型3.0T磁共振掃描儀,32通道腹部線圈,檢查序列包括:常規(guī)T1-weighted imaging(T1WI)、T2-weighted imaging(T2WI)、DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振掃描(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)。T2WI使用螺旋槳技術(shù)加抑脂(Propeller fs T2WI),并分別獲取橫斷位、冠狀位及矢狀位3組圖像,具體掃描參數(shù)如下:橫斷位T2WI,TR 7 972 ms,TE 93 ms,層厚3.0 mm,層間距0.5 mm,NEX 3.0次,FOV 20 cm*20 cm,矩陣320*320;冠狀位T2WI,TR 6432 ms,TE 95 ms,層厚3.0 mm,層間距0.5 mm,NEX 2.0次,FOV 22 cm*22 cm,矩陣320*320;矢狀位T2WI,TR 7 486 ms,TE 106 ms,層厚3.0 mm,層間距0.5 mm,NEX 2.5次,FOV 22 cm*22 cm,矩陣320*320。DWI檢查采用單次激發(fā)自旋平面回波序列行橫斷位掃描,TR 2 000 ms,TE minimum,層厚3.0 mm,層間距0.5 mm,矩陣128*160,FOV 28 cm*25.2 cm,b值采用0、50、100、200、900、1 100、1 400、1 800、2 200、2 500和3 000 s/mm2,對(duì)應(yīng)NEX分別為1、1、1、1、4、4、6、8、10、10和12。DCE-MRI采用3D T1 LAVA FLEX序列,并使用了拉鏈技術(shù),具體參數(shù)如下:TR 3.6 ms,TE Min Full,層厚4.0 mm (ZIP2),層間距0 mm,矩陣160*128,FOV 28 cm*28 cm,掃描50期(第一期為增強(qiáng)前蒙片)。使用釓雙銨對(duì)比劑,劑量為0.1 mmol/kg,經(jīng)肘靜脈以2～3 mL/s的速度團(tuán)注。

DWI圖像的數(shù)據(jù)測(cè)量及分析由2位有2年以上前列腺疾病研究經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采用盲法獨(dú)立閱片,分別對(duì)病灶的位置、范圍、信號(hào)特點(diǎn)等進(jìn)行評(píng)價(jià),依據(jù)PI-RADS V2診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可疑灶進(jìn)行評(píng)分,每個(gè)患者均獲得1～4個(gè)具有PI-RADS V2評(píng)分的病灶。依據(jù)病理結(jié)果共同討論決定用于勾畫ROI的病灶,標(biāo)準(zhǔn):(1)病灶在T2WI、DWI、DCE-MRI上均能在同一位置找到,且范圍相仿;(2)屬于PI-RADS范疇的3～5分;(3)病灶體積(在DWI上,b=2 200)≥0.5 cm3。病理結(jié)果指示病灶位置(腫瘤區(qū)):(1)有2個(gè)以內(nèi)滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的病灶(后文簡稱標(biāo)準(zhǔn)病灶),則選擇PI-RADS范疇得分最高者(后文簡稱得分);(2)有超過2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)病灶的,則選擇得分最高的兩個(gè),當(dāng)存在相同評(píng)分需要選擇時(shí),選擇體積最大的一個(gè)。同一個(gè)患者中選取的所有標(biāo)準(zhǔn)灶視為一個(gè)ROI,取參數(shù)平均值分析。數(shù)據(jù)的測(cè)量由2名醫(yī)師分別使用 IMAge/enGINE MR_Diffusion后處理軟件V2.0.3在DWI (b=2 200)上勾畫,避開尿道、輸精管、出血灶。該軟件的ROI 3D勾畫技術(shù)較逐層勾畫更簡便,并提高了病灶的自動(dòng)識(shí)別,最后由軟件計(jì)算得出每個(gè)ROI的單指數(shù)模型參數(shù)ADC的平均值和峰度模型參數(shù)Kapp、Dapp的平均值。數(shù)據(jù)分析使用2名觀察者所測(cè)得每個(gè)參數(shù)的均值。單指數(shù)模型及其參數(shù)計(jì)算公式為Sb/S0=exp (-b*ADC),其中Sb是對(duì)應(yīng)b值下的信號(hào)值,S0即b=0時(shí)的信號(hào)基線值;峰度模型及參數(shù)服從公式Sb/S0=exp (-b*Dapp+b2*Dapp*Kapp/6),參數(shù)Dapp為校正后的ADC;表征高斯分布的部分,Kapp為表觀擴(kuò)散峰度值,為無量綱參數(shù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0版及MedCalc 15.8版軟件系統(tǒng)作統(tǒng)計(jì)分析。使用組間相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient,ICC)分析評(píng)估2名觀察者所測(cè)得數(shù)據(jù)間的一致性(<0.40,一致性差;0.40～0.59,一致性一般;0.60～0.74,一致性好;0.75～1.00,一致性優(yōu)異);Shapiro-Wilk檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)各參數(shù)是否服從正態(tài)分布,P>0.05服從正態(tài)分布;使用Spearman 相關(guān)分析檢驗(yàn)癌區(qū)DW參數(shù)與Gleason評(píng)分的相關(guān)性,并分析ADC和Kapp的相關(guān)性(0.0～0.2,非常弱甚至可以忽略;0.2～0.4,弱;0.4～0.7,中等;0.7～0.9,強(qiáng);0.9～1.0非常強(qiáng));單因素方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)用于三組及兩組間參數(shù)差異顯著性分析,使用Kruskal-Wallis單因素方差分析(即κ樣本)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)分別行三組及兩組間非參數(shù)檢驗(yàn)分析;通過ROC曲線評(píng)估各參數(shù)鑒別診斷不同GS分組前列腺癌的效能,參數(shù)間AUC差異分析使用DeLong方法,并得出95%CI,供參考的診斷臨界值及其相應(yīng)的敏感性、特異性、約登指數(shù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且均為雙尾檢驗(yàn)。

結(jié) 果

共勾畫ROI 43個(gè),所涵蓋癌灶的PI-RADS綜合得分情況為:3分者4個(gè),4分者24個(gè),5分者26個(gè),其中有1個(gè)ROI同時(shí)包含2個(gè)評(píng)分為4分的病灶,10個(gè)ROI包含評(píng)分為4、5分的病灶。

組間一致性及參數(shù)正態(tài)性檢驗(yàn)2名觀察者所測(cè)得43個(gè)ROI參數(shù)ADC、Kapp、Dapp值均具有良好的一致性,其ICC值分別為0.95 (95% CI:0.90～0.97)、0.94 (95%CI:0.90～0.97)和0.97(95%CI:0.94～0.98)。ADC (P=0.52)、Kapp (P=0.18)服從正態(tài)分布,Dapp (P=0.03)不服從正態(tài)分布。

DWI參數(shù)與癌灶GS相關(guān)性分析參數(shù)ADC、Dapp與癌灶的GS呈中等程度負(fù)相關(guān),而Kapp則與其呈中等程度正相關(guān)(表2)。此外,ADC與Kapp呈強(qiáng)的負(fù)相關(guān)(ρ=-0.856,P=0.00)。

表2 各參數(shù)與癌灶GS的Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果Tab 2 Spearman’s rank correlation analysis of parameters and GS

DWI參數(shù)鑒別不同GS組別前列腺癌效能分析ADC、Dapp和Kapp在組別GS≤3+4和GS>7間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在組別GS≤3+4和GS=4+3間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;僅Kapp在組別GS=4+3和GS>7間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);此外,ADC、Dapp和Kapp在組別GS≤3+4和GS>3+4間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線分析顯示Kapp的AUC最大,但是3個(gè)參數(shù)的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58～0.76)。具體結(jié)果參見表3、4及圖1,圖2、3為典型病例示例。

表3 擴(kuò)散參數(shù)高低危組間差異顯著性檢驗(yàn)結(jié)果Tab 3 Significance test of difference of DW parameters between Low- and High-risk groups

aADC and Kapp were analyzed by independent-samplesttest;bDapp was analyzed by Mann-WhitneyUtest.

表4 擴(kuò)散參數(shù)鑒別診斷GS≤3+4和GS>3+4組的ROC曲線分析結(jié)果Tab 4 ROC curve analysis of DW parameters for differentiating GS≤3+4 and GS>3+4 groups

The receiver operating characteristic curve of ADC,Dapp,Kapp for differentiating GS≤3+4 and GS>3+4 groups.Gray line:Chance diagonal.

圖1 DW參數(shù)ROC曲線比較圖
Fig 1 Comparison of ROC curves of DW parameters

討 論

本研究得出單指數(shù)模型的參數(shù)ADC值與峰度模型的參數(shù)Dapp、Kapp均能鑒別診斷高低危前列腺癌。單指數(shù)模型即傳統(tǒng)ADC,現(xiàn)已在臨床工作中得到了很好的推廣。以往研究已證實(shí)前列腺良性疾病的ADC值高于惡性腫瘤[8],ADC值對(duì)前列腺癌病灶侵襲性預(yù)測(cè)的研究在不斷開展。前列腺癌腫瘤組織細(xì)胞組分隨著GS增加[9-10],利于擴(kuò)散的基質(zhì)、腺體腔隙組分減少,不利于擴(kuò)散的血管及上皮細(xì)胞的成分增多,從而影響組織中自由水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng),進(jìn)而反映在ADC值的改變上[11-12]。許多研究表明ADC值與GS存在負(fù)相關(guān)[5,6,13-16],本研究也得出類似結(jié)果。Anwar等[13]探究ADC值(使用b值50、400和800 s/mm2,1.5T)預(yù)測(cè)外周帶前列腺癌侵襲性的研究結(jié)果顯示,ADC值有助于鑒別診斷低危(GS=6)和高危(GS>7)的前列腺癌,亦能鑒別診斷中危(GS=7)和高危(GS>7)的前列腺癌,但是在低、中危組間ADC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wu等[16]的研究(50、400、800 s/mm2,3.0T)也得到了相似的結(jié)果,這有可能是因?yàn)镚S=6和GS=7的腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)改變的差異不大,他們還得出腫瘤組織中ADC最小值在GS=3+3組與GS=3+4組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往的研究中使用的GS分組依據(jù)多來自活檢穿刺,GS分組的真實(shí)情況存疑。本研究中使用的病理結(jié)果除了3個(gè)高分組病例(GS=4+5/5+4)外均來自根治術(shù)后的大體標(biāo)本,因此分組結(jié)果更為可靠。近年研究表明GS=4+3的前列腺癌較GS=3+4者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移事件,概率分別為2.8%和0.9%,總體生存率前者較后者降低23%[17]。GS=3+4的腫瘤具有較高的生物學(xué)惰性和較好的預(yù)后,推薦積極監(jiān)測(cè),避免過度治療[18]。本研究結(jié)果表示ADC能夠鑒別GS≤3+4和GS>3+4的腫瘤,有助于臨床決策,但是分別比較GS=4+3和GS≤3+4、GS>7癌區(qū)ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,一方面可能是受樣本量的限制,另一方面也可能是因?yàn)槲⒂^結(jié)構(gòu)差異不明顯。

Images show a case of seventy two-year-old man with prostate cancer (GS 3+4=7,lesions in left lobe of prostate,

圖2 典型病例1
Fig 2 Typical case 1

Images show a seventy-year-old man with prostate cancer (GS 4+5=9,lesions in both lobes of prostate,T3a,PSA 7.9 ng/mL).The index lesion (1.8 cm) in the left PZ,PI-RADS V2 category 5.A:The lesion is indicated by an red circle on T2WI;B-E:Images obtained with b values of 900,1 100,2 200 and 3 000 s/mm2,as the b value increases,the signal of the normal tissue is gradually suppressed,whereas the tumor’s signal becomes more and more obvious;F:Mean ADC value of ROI is 0.544 *10-3mm2/s on ADC map;G-H:Dapp and Kapp values are 0.940*10-3mm2/s and 0.943 on pseudo color maps,respectively.

圖3 典型病例2
Fig 3 Typical case 2

單指數(shù)模型是假定組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng),是服從高斯分布的最簡單的擬合方式。然而實(shí)際上組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)要比純水的運(yùn)動(dòng)復(fù)雜,而且磁共振設(shè)備的更新使高b值DWI掃描成為可能,隨著b值的增加水分子擴(kuò)散的非高斯特性越發(fā)明顯。DWI的高等模型之一峰度模型即是以水分子的非高斯運(yùn)動(dòng)來曲線擬合的,引入了擴(kuò)散峰度系數(shù)Kapp,并且生成經(jīng)過校正后的ADC-Dapp。近年有研究表明峰度參數(shù)Kapp與前列腺癌的病理參數(shù)中細(xì)胞質(zhì)、基質(zhì)占比呈負(fù)相關(guān),與細(xì)胞占比呈正相關(guān)[12]。細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散可以通過例如帶電荷的大分子(包括蛋白質(zhì)和極化膜)來限制,導(dǎo)致水分子的締合。這些水分子的細(xì)胞內(nèi)相互作用促進(jìn)非高斯擴(kuò)散行為,增加了峰度,尤其是在具有許多大界面的細(xì)胞和不規(guī)則、異質(zhì)性高的組織環(huán)境中增加明顯。因此隨著腫瘤GS升高,Kapp值增加,本研究結(jié)果表明Kapp在鑒別高低危前列腺癌方面具有良好的診斷效能。Suo等[19]的研究(b=0、500、80、1 200、1 500、2 000 s/mm2,3.0T)結(jié)果得出Kapp和Dapp能有效鑒別正常前列腺外周帶組織和前列腺癌,且比ADC的重疊范圍小,Kapp和ADC均能鑒別診斷GS=6、7和GS ≥8的前列腺癌,而Dapp與GS之間無相關(guān)性。這一點(diǎn)與本實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果不同,可能是抽樣誤差導(dǎo)致。Dapp與ADC表達(dá)相近的意義,數(shù)值上前者較后者稍大,Lu等[20]認(rèn)為這表明峰度模型較單指數(shù)模型得到了更適合的擬合。

通過ROC曲線分析得出3個(gè)參數(shù)間的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與之前的研究結(jié)論基本一致[21-22]。但Kapp在3次(樣本數(shù)分別為20、33、43)階段性結(jié)果分析中,始終穩(wěn)定地保持最大的AUC,僅Kapp能夠鑒別GS=4+3和GS>7的前列腺癌病灶。一項(xiàng)大樣本量(n=121)的研究報(bào)告顯示[23],Kapp在鑒別高低級(jí)別GS腫瘤的敏感度顯著高于ADC和Dapp,分別為68.6%、51.0%和49.0% (P<0.004)。本研究中相應(yīng)的敏感度為92.31%,Youden指數(shù)為0.66,提示將DKI納入前列腺M(fèi)RI方案的潛在臨床優(yōu)勢(shì)。另外本研究和部分既往研究都得出ADC值和Kapp值存在明顯的負(fù)相關(guān)[24-25],這可能表明,它們傳遞了相似的腫瘤微觀結(jié)構(gòu)信息。有研究表明ADC聯(lián)合Kapp較單獨(dú)的ADC能更好地鑒別診斷GS分組[24]。

本研究存在幾點(diǎn)局限:(1)病例來源單一,病例數(shù)較少;(2)并未區(qū)分外周帶及中央?yún)^(qū)腺體癌灶影像診斷差異;(3)手動(dòng)繪制ROI,盡管3D繪制提供了方便,但是人為或軟件系統(tǒng)誤差仍不能完全避免;(4)病理結(jié)果參照并非來自大體標(biāo)本的逐層切片,因此影像上病灶的定位有可能存在一定偏差。

綜上所述,DWI單指數(shù)模型參數(shù)和峰度模型參數(shù)均有助于術(shù)前評(píng)估前列腺癌的Gleason分級(jí),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Kapp可能是腫瘤侵襲性的優(yōu)秀預(yù)測(cè)因子,推薦將DKI應(yīng)用于臨床。Kapp在預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性方面的優(yōu)勢(shì)有待多中心試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

致謝本院放射科技術(shù)組GE750機(jī)器值班技術(shù)人員及技術(shù)組老師為磁振檢查提供了支持,本院泌尿外科朱延軍醫(yī)師提供了病源。