戴廣川，朱慧志，韓磊玲，黃 暉，汪 燕

(1.南京市第二醫(yī)院結(jié)核三科，江蘇 南京 211132 ；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012)

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)都是高發(fā)病率和高患病率的阻塞性肺部疾病。兩者有明顯的差異，但隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)相似的癥狀。2014年，慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)與全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma，GINA)第一次明確提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)的概念[1]。研究表明，所有哮喘患者中ACOS的患病率為27.1%[2-3]。在50～90歲COPD患者中，約23%的患者可診斷為ACOS，在70～79歲中，這個(gè)值上升到52%。在2017年，GINA/GOLD又再次更新，建議使用哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-COPD overlap，ACO)代替ACOS[4-5]。與單一的哮喘和COPD相比，ACO患者的肺功能下降更快，急性加重次數(shù)更多，醫(yī)療花費(fèi)更高，生活質(zhì)量更差[6-7]。然而，在ACO的治療上，至今仍然缺少藥物方面的研究，臨床上主要有吸入糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、氨茶堿和白三烯受體拮抗劑等?？梢夾CO已經(jīng)成為急需解決的又一醫(yī)學(xué)課題。而中醫(yī)藥在治療哮喘、COPD方面有一定的優(yōu)勢(shì)，隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，近年來已受到廣泛關(guān)注。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的臨床研究方法，觀察陽(yáng)和平喘顆粒對(duì)ACO腎虛痰濁證患者血清白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-13、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)和肺功能的影響。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2014年制定的ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[8]。

(1)主要標(biāo)準(zhǔn) ①COPD患者吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)增加15%，且V(FEV1)>400 mL；②既往已確診為哮喘。

(2)次要標(biāo)準(zhǔn) ①COPD患者血清IgE升高；②有過敏史；③至少2次吸入支氣管舒張劑后FEV1增加12%,且V(FEV1)>200 mL。

在確診COPD的基礎(chǔ)上符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)，或者1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)，則可診斷ACO。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

(1)腎陽(yáng)虛證 ①主癥：腰膝酸軟，畏寒肢冷。②次癥：精神萎靡，動(dòng)則氣促，夜尿頻數(shù)，下肢浮腫，齒搖發(fā)脫，舌淡苔白，脈沉遲，尺脈無力。

(2)腎氣虛證 ①主癥：胸悶喘息，動(dòng)則加重，肢體倦怠，不耐寒熱，腰膝酸軟。②次癥：頭昏耳鳴，夜尿頻多，舌淡苔白，或脈沉細(xì)。

(3)痰濁證 ①主癥：咳嗽，痰多色白。②次癥：胸悶，喘息，口黏不喝，舌淡，苔膩，脈滑。

同時(shí)具備腎陽(yáng)虛或腎氣虛和痰濁證中2項(xiàng)主證，或主癥1項(xiàng)，次癥2項(xiàng)以上，即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合腎虛痰濁證，或以該證型為主，同時(shí)兼有血瘀證；③年齡40～85歲；④知情同意；⑤能夠清楚表達(dá)主觀感受。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有肺結(jié)核、惡性腫瘤等其他呼吸系統(tǒng)疾?。虎诤喜?yán)重肝、腎系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病；③合并有精神異常史，不能清楚回答問題；④對(duì)該試驗(yàn)藥物過敏。

1.4 一般資料 共收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年2月至2016年12月呼吸科門診及病房確診為腎虛痰濁型ACO患者40例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組20例。治療組男14例，女6例；年齡54～84歲,平均年齡(72.55±7.56)歲；平均病程(16.90±4.95)年。對(duì)照組男15例,女5例；年齡56～82歲,平均年齡(71.55±7.75)歲；平均病程(17.45±5.16)年。兩組患者性別、年齡、病程比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[性別:χ2=0.125，P=1.000(精確概率法)；年齡：t=0.413，P=0.682；病程：t=-0.344，P=0.733]，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 給予抗感染(根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素)、化痰(氨溴索靜脈推注，每日2次)、解痙平喘(多索茶堿，每日1次)、改善循環(huán)(川芎嗪，每日1次)治療。

2.1.2 治療組 在對(duì)照組療法的基礎(chǔ)上加用陽(yáng)和平喘顆粒(炙麻黃、巴戟天、熟地黃、五味子、葶藶子、當(dāng)歸、旋覆花、桔梗按一定的比例組成，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心制備。批號(hào) 160516)。療程為14 d，每次1袋，每日3次。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 IL-2、IL-13、IgE水平檢測(cè) 觀察兩組患者治療前后IL-2、IL-13、IgE水平變化情況。治療前后(治療第1天和治療第14天)分別采集患者的晨起空腹靜脈血，測(cè)定血清IL-2、IL-13、IgE水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒由武漢新啟迪生物科技有限公司提供)測(cè)定IL-2、IL-13、IgE水平。

2.2.2 FeNO水平檢測(cè) 分別于入組第1天及治療14 d后，采用一氧化氮檢測(cè)儀(無錫尚沃科技有限公司)檢測(cè)所有患者FeNO水平。ρ(FeNO)>27×10-9μg/L為FeNO水平升高。

2.2.3 肺功能檢測(cè) 分別于入組第1天及治療14 d后，采用肺功能檢測(cè)儀，檢測(cè)所有患者肺功能指標(biāo)，包括FEV1、最大肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比較 兩組患者治療前血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后血清IL-2水平明顯升高(P<0.05)，治療后血清IL-13、IgE和FeNO水平均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.2 兩組患者治療前后肺功能比較 兩組患者治療前FEV1、FVC和FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后FEV1、FVC和FEV1/FVC均較同組治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療前后FEV1、FVC和FEV1/FVC差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.3 安全性指標(biāo)觀察 治療期間，兩組患者的心電圖、肝功能、腎功能及大便常規(guī)、尿常規(guī)檢測(cè)結(jié)果均未見明顯異常。

4 討論

ACO是既具有哮喘的相關(guān)特征，又具有COPD相關(guān)特征的持續(xù)性氣流受限。相關(guān)研究表明，ACO的發(fā)病機(jī)制與哮喘、COPD類似，是多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子共同參與的氣道炎癥疾病。

IL-2是一種主要由Th1細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)因子，參與炎癥反應(yīng)過程，影響整個(gè)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱程度[9]。IL-13是由活化的Th2細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)因子，在氣道炎癥發(fā)生以及發(fā)展中具有重要作用[10]。IgE可通過介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)從而引起平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，參與氣道炎癥形成和氣道重塑過程[11]。FeNO可通過傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)從而影響嗜酸性粒細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，且在免疫應(yīng)答中起到重要的調(diào)控作用[12]。作為一種檢測(cè)氣道炎癥的新技術(shù)，以其無創(chuàng)、便捷和安全等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于COPD和哮喘等的診斷[13]。FeNO體積分?jǐn)?shù)與嗜酸性粒細(xì)胞水平、炎癥細(xì)胞數(shù)等相關(guān)，可反映氣道炎性過程[14]。

ACO可歸屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“咳嗽”“哮病”和“喘證”范疇，臨床上多以胸悶、氣促、呼吸困難,甚則鼻翼煽動(dòng)，不能平臥為主要特征。若一味地滋補(bǔ)肺腎，常會(huì)助濕化熱。故在顧護(hù)肺腎的同時(shí)，要將祛痰化濁、逐瘀通絡(luò)之法貫穿ACO治療的始終。肺氣不足為其本，痰瘀互結(jié)為其標(biāo)，隨著病程的不斷進(jìn)展，發(fā)展為肺腎兩虛、虛實(shí)夾雜。由炙麻黃、巴戟天、熟地黃、五味子、葶藶子、當(dāng)歸、旋覆花、桔梗按一定比例組成的陽(yáng)和平喘顆粒是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑，具有補(bǔ)腎納氣、宣通氣機(jī)、化痰祛瘀的功效，十分符合ACO急性發(fā)作期的病機(jī)。前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明，陽(yáng)和平喘顆粒能夠降低哮喘大鼠的IL-13、IgE等炎癥指標(biāo)，能夠改善COPD腎虛痰濁證患者的肺功能，提高生活質(zhì)量[15-17]。

本研究結(jié)果顯示，陽(yáng)和平喘顆粒能夠降低ACO腎虛痰濁證患者的血清炎癥因子IL-13和血清IgE、FeNO水平，升高血清炎癥因子IL-2水平，延緩患者肺功能的下降。