蘇寧陳瓏王琳何冬雷王翠英馮軍

作者單位：572600 東方 1海南省東方市東方醫(yī)院外科；572000 三亞 2海南省第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；570100 ?？?海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；570100 ?？?4海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸腫瘤外科

肺癌是常見的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌為其主要類型。研究報(bào)道酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后耐藥的T790M突變肺腺癌等晚期非小細(xì)胞肺癌的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高［1-2］。AZD9291（奧希替尼）是對(duì)第一代和第二代TKI耐藥后，攜帶T790M耐藥基因突變肺癌患者的一線靶向治療藥物［3］。肺腺癌四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致一系列相關(guān)骨不良事件，如瀕臨病理性骨折，甚至病理性骨折［4］。治療主要包括骨孤立轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、放療、雙磷酸鹽、化療、分子靶向治療及癌痛規(guī)范化治療等多種方法的綜合治療模式［5］。骨轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療T790M突變陽性肺腺癌并四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者能否獲益，目前尚未有見相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究回顧性分析手術(shù)及非手術(shù)治療T790M基因突變陽性肺腺癌并四肢長(zhǎng)骨骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，比較其療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年7月—2018年12月海南省東方市東方醫(yī)院、海南省第三人民醫(yī)院、海南省人民醫(yī)院以及海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)高通量測(cè)序檢測(cè)T790M基因狀態(tài)為耐藥型突變型陽性；⑵結(jié)合臨床診斷骨轉(zhuǎn)移；⑶四肢長(zhǎng)骨病理性骨折或?yàn)l臨病理性骨折（Mirel評(píng)分≥9分）；⑷預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑸符合腫瘤內(nèi)科靶向藥物治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴嚴(yán)重心肝腎功能不全；⑵有間質(zhì)性肺疾病者；⑶ECOG評(píng)分極差，無法耐受手術(shù)、微創(chuàng)局部治療、放療、靶向治療以及唑來膦酸等藥物過敏者；⑷拒絕采用靶向分子藥物治療等。本研究經(jīng)海南省東方市東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：201607），患者或其家屬知情同意。

1.2 分組與治療方法

根據(jù)治療方式分為手術(shù)治療組（n=17）和非手術(shù)治療組（n=19），手術(shù)組治療方法包括骨轉(zhuǎn)移灶廣泛切除加人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，或者節(jié)段假體重建手術(shù)、髓內(nèi)針固定術(shù)、骨鋼板固定術(shù)。非手術(shù)組患者治療方法包括微創(chuàng)（含介入）治療或放療，無微創(chuàng)和放療適應(yīng)證者，予以支持治療。各組均口服奧希替尼片（AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20170166，規(guī)格：40 mg）80 mg ，1 次/d，聯(lián)合靜脈應(yīng)用唑來膦酸（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20041346，5 mL：4 mg）4 mg，每月1次。所有患者均遵循三階梯治療原則應(yīng)用止痛藥物，口服奧希替尼腹瀉者予蒙脫石散、鹽酸洛哌丁胺止瀉，服用止痛藥物便秘者予輕瀉藥物或者灌腸。

1.3 療效評(píng)價(jià)

采用視覺模擬疼痛評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）、Ennecking肢體功能評(píng)分法以及Kanofsky生活質(zhì)量評(píng)分評(píng)估骨轉(zhuǎn)移灶治療療效。按照WHO實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［2］評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）：靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：對(duì)比基線，靶病灶的直徑之和減少至少30%；穩(wěn)定（SD）：未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)也未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（PD）：與研究期間最小的直徑總和相比，靶病灶的直徑總和增加至少20%。有效率（RR）=［（CR+PR）/總例數(shù)］×100%，疾病控制率（DCR）=［（CR+PR+SD）/總例數(shù)］×100%?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）定義為患者接受治療之日至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.4 隨訪

隨訪方式主要為門診復(fù)查、電話隨訪等，每2個(gè)月定期隨訪1次，隨訪截至2019年5月。手術(shù)組患者術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月，非手術(shù)組患者治療前及治療后3個(gè)月評(píng)估VAS評(píng)分、Ennecking評(píng)分、Kanofsky評(píng)分以及骨轉(zhuǎn)移灶治療療效。奧希替尼靶向藥物治療后每2個(gè)月復(fù)查，評(píng)價(jià)原發(fā)灶治療療效，觀察Kanofsky評(píng)分變化，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸部CT等。隨訪期間死亡16例，存活20例，中位隨訪時(shí)間15個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料采用n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，組間比較用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共36例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，無退出病例，非手術(shù)組患者失訪1例。兩組患者性別、年齡、Kanofsky評(píng)分等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較［n（%）］Tab.1 Comparison of baseline data between two groups［n（%）］

2.2 療效比較

手術(shù)組治療后VAS評(píng)分降低比例、Ennecking評(píng)分增加比例以及Kanofsky評(píng)分增加比例均高于非手術(shù)組患者（P＜0.05）。手術(shù)組獲CR1例、PR8例、SD4例，有效率為52.9%；非手術(shù)組獲CR 0例、PR 9例、SD 6例，有效率為47.4%，兩組患者有效率和疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 生存分析

Kaplan-Meier生存分析顯示，手術(shù)組中位OS為12.0個(gè)月（范圍：3～30個(gè)月；95%CI：8.0～16.0個(gè)月），非手術(shù)組中位OS為9.0個(gè)月（范圍：4～24個(gè)月；95%CI：7.9～16.1個(gè)月），手術(shù)組的中位OS高于非手術(shù)組（χ2=5.009，P=0.024）。見圖 1。

3 討論

目前，T790M耐藥基因突變肺腺癌并骨轉(zhuǎn)移患者的治療方法主要是應(yīng)用第三代TKIs奧希替尼或含鉑雙藥化療［6］，手術(shù)是肺腺癌四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移的治療手段之一。研究報(bào)道四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)證為Mirel評(píng)分≥8分，因此類患者大多已發(fā)生病理性骨折或?yàn)l臨病理性骨折，故建議行預(yù)防性手術(shù)［7］。本研究分析手術(shù)及非手術(shù)治療肺腺癌并四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移T790M基因突變陽性患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)兩者并無明顯差異，其中兩組患者骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生病理性骨折、股骨轉(zhuǎn)移瘤以及一代、二代EGFR-TKIs治療史比例均較大，與MAJEED等［8］報(bào)道的骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生病理性骨折概率約為30%相當(dāng)。有研究報(bào)道四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生部位主要為股骨［9］，本研究入組患者骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生部位大部分亦發(fā)生在股骨，且既往主要經(jīng)歷一代、二代EGFR-TKIs治療，亦與文獻(xiàn)［5］報(bào)道一致。

表2 兩組肺腺癌并骨轉(zhuǎn)移T790M基因突變陽性患者近期療效比較［n（%）］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between two groups of patients with T790M-positive lung adenocarcinoma with bonemetastases［n（%）］

圖1 兩組肺腺癌并骨轉(zhuǎn)移T790M基因突變陽性患者的生存曲線Fig.1 Overall survival curves of two groups of patients with T790M-positive lung adenocarcinoma with bone metastases

本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)組治療后VAS評(píng)分降低比例、Ennecking評(píng)分增加比例以及Kanofsky評(píng)分增加比例均高于非手術(shù)組，與文獻(xiàn)報(bào)道的手術(shù)治療肢體長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移癌病理性骨折能顯著改善疼痛、肢體功能以及生活質(zhì)量的結(jié)論一致［10］。本研究手術(shù)組主要采用骨轉(zhuǎn)移灶廣泛切除加人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、節(jié)段假體重建術(shù)、髓內(nèi)針固定術(shù)或者骨鋼板等肢體功能重建術(shù)，說明四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移瘤患者行骨轉(zhuǎn)移灶廣泛切除加肢體功能重建術(shù)可有效改善疼痛、肢體功能以及生活質(zhì)量［11-12］。近年來，微創(chuàng)、介入以及放射性粒子125碘等局部治療四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移瘤技術(shù)發(fā)展較快，局部治療在四肢長(zhǎng)骨骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛控制和生存質(zhì)量控制方面表現(xiàn)良好，但存在穿刺手術(shù)失敗率高，必須聯(lián)合全身或局部腫瘤系統(tǒng)治療例如外放療等不足［13-14］。放療對(duì)四肢長(zhǎng)骨骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛控制和生存質(zhì)量影響僅稍遜于手術(shù)，但住院時(shí)間長(zhǎng)、骨髓抑制嚴(yán)重等［15］，因此手術(shù)可能仍較非手術(shù)治療具有優(yōu)勢(shì)。

然而，本研究結(jié)果顯示手術(shù)組和非手術(shù)組患者聯(lián)合奧希替尼治療后，有效率和疾病控制率差異不大，提示肺腺癌并T790M基因突變陽性患者四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移灶治療手段與肺原發(fā)灶靶向藥物短期治療效果可能無關(guān)。手術(shù)組和非手術(shù)組疾病控制率分別76.5%和78.9%，均低于國(guó)內(nèi)報(bào)道的奧希替尼單藥治療T790M突變肺腺癌的疾病控制率［16］，可能由于該研究入組ⅢB/Ⅳ期且為寡灶轉(zhuǎn)移患者，而本研究均為骨轉(zhuǎn)移Ⅳ期患者，因此預(yù)后可能較好。

有研究表明肺癌原發(fā)灶系統(tǒng)治療和骨轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療較骨轉(zhuǎn)移灶非手術(shù)治療患者的生存時(shí)間長(zhǎng)［17］。本研究Kaplan-Meier生存分析亦顯示，手術(shù)組中位OS為12.0個(gè)月，高于非手術(shù)組的9.0個(gè)月，提示肺癌原發(fā)灶系統(tǒng)內(nèi)科靶向治療輔助轉(zhuǎn)移灶手術(shù)可能較轉(zhuǎn)移灶非手術(shù)治療更能獲益。與一項(xiàng)國(guó)際多中心開放Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)AURA3研究相比，本研究中非手術(shù)組與該研究應(yīng)用奧希替尼治療中位生存期相當(dāng)，手術(shù)組略優(yōu)于該研究，且較聯(lián)合化療組的中位生存期大幅延長(zhǎng)（HR=0.42），安全性亦顯著優(yōu)于化療［16］，提示手術(shù)治療肺腺癌并四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移T790M基因突變陽性患者的遠(yuǎn)期療效可能較非手術(shù)治療患者好。但也有研究報(bào)道肺癌骨轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療加手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移灶患者生存并未獲益［18］，可見目前對(duì)于手術(shù)治療的療效并未有統(tǒng)一結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非手術(shù)治療相比，手術(shù)治療T790M基因突變陽性肺腺癌并四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者可明顯緩解患者疼痛，改善肢體功能，提高生活質(zhì)量，使患者生存獲益。但鑒于本研究納入分析的觀察指標(biāo)有限，可能還存在其他影響兩種治療方式的混雜因素，且樣本例數(shù)較少，因此有關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。