伍玉琪，吳安華

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

四環(huán)素類抗生素已經(jīng)在臨床上使用超過(guò)50年[1]，因其抗菌譜廣，生產(chǎn)成本低，且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，不僅用于治療人類和動(dòng)物感染，還被加入動(dòng)物飼料中用作預(yù)防感染或生長(zhǎng)促進(jìn)劑[2]。抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致微生物抗性的產(chǎn)生和傳播，不僅給人類健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅，還給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在英國(guó)，估計(jì)到2050年，每年因耐藥菌感染可能導(dǎo)致1 000萬(wàn)人死亡，總經(jīng)濟(jì)損失達(dá)100萬(wàn)億美元[3]。在美國(guó)，估計(jì)因耐藥菌感染每年額外增加200億美元，以及相關(guān)經(jīng)濟(jì)損失每年高達(dá)350億美元[4]。面對(duì)耐藥菌的威脅，加快研究新型抗耐藥菌藥物是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。Omadacycline是米諾環(huán)素的半合成衍生物，是新型氨基甲基環(huán)素類的第一個(gè)成員[4]。C7和C9位置的結(jié)構(gòu)修飾使omadacycline能夠克服細(xì)菌耐受四環(huán)素的兩種主要機(jī)制：藥物泵出機(jī)制和核糖體蛋白保護(hù)機(jī)制[5]。筆者下面將從omadacycline的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用、抗菌活性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、臨床研究、藥物安全性及耐受性等方面進(jìn)行綜述，以便廣大醫(yī)務(wù)人員更好地了解此藥物。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

Omadacycline(PTK-0796)屬氨甲環(huán)素類化合物，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1[6]，是米諾環(huán)素(Minocycline,結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2)在C9位上引入氨甲基的衍生物，其相對(duì)分子量556.65，分子式 C29H40N4O7，CAS:389139-89-3。

圖1 Omadacycline的結(jié)構(gòu)式

圖2 米諾環(huán)素的結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用

2.1 作用機(jī)制 Omadacycline的作用機(jī)制與其他典型四環(huán)素類藥物類似，其在四環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)與細(xì)菌核糖體的30S亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，但不會(huì)對(duì)細(xì)菌DNA、RNA或肽聚糖的合成產(chǎn)生顯著影響[7]。

2.2 對(duì)抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制 目前，大約有50種不同的決定簇介導(dǎo)對(duì)較老的四環(huán)素的耐藥性，分為兩種主要機(jī)制(核糖體蛋白保護(hù)與藥物外排)和兩種次要機(jī)制(核糖體靶位的修飾與酶的失活)[2]。核糖體保護(hù)機(jī)制通常在革蘭陽(yáng)性菌中更常見(jiàn)，藥物外排機(jī)制在革蘭陰性菌中常見(jiàn)[8]。核糖體保護(hù)由GTP依賴性蛋白介導(dǎo)，其結(jié)構(gòu)類似于核糖體延伸因子EF-Tu和EF-G，阻斷四環(huán)素類藥物(如米諾環(huán)素和多西環(huán)素)與核糖體結(jié)合，從而阻止核糖體功能的抑制，允許蛋白質(zhì)合成和細(xì)菌存活[9]。四環(huán)素外排由一系列結(jié)構(gòu)和機(jī)制相關(guān)的蛋白質(zhì)(Tet蛋白)介導(dǎo)，Tet蛋白作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要促進(jìn)子家族的一部分，借助質(zhì)子矢量流動(dòng)形成的勢(shì)能促進(jìn)四環(huán)素與陽(yáng)離子復(fù)合物的交換，從而減少細(xì)胞內(nèi)四環(huán)素濃度，允許細(xì)菌生長(zhǎng)和存活[9]。最常見(jiàn)的核糖體保護(hù)基因型是tet(M)和tet(O)，藥物外排也由一系列相關(guān)基因型決定，特別是tet(K)和tet(B)[8]。Omadacycline 不受外排tet(K)或核糖體保護(hù)tet(M)的影響[8]。Omadacycline已經(jīng)被證明通過(guò)對(duì)抗細(xì)菌主動(dòng)外排和核糖體保護(hù)機(jī)制而對(duì)四環(huán)素耐藥的細(xì)菌具有活性[1]。C7、C9位的修飾能使其分別克服細(xì)菌的四環(huán)素外排機(jī)制和核糖體保護(hù)機(jī)制[10]。

3 體外抗菌活性

一項(xiàng)omadacycline體外抗菌活性的研究顯示(菌株來(lái)源：2010年和2011年從亞太、歐洲、拉丁美洲和北美的醫(yī)療中心前瞻性收集的69 246株非重復(fù)細(xì)菌株)， omadacycline對(duì)金黃色葡萄球菌具有有效體外活性(MIC50/90,0.12/0.25 μg/mL)(見(jiàn)表1)，99.9%的金黃色葡萄球菌MIC≤2 μg/mL，其中包括100.0%對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus, MSSA)菌株和99.8%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌株[4]。Omadacycline對(duì)腸球菌屬細(xì)菌有較好的體外活性(MIC50/90,0.06/0.25 μg/mL)。 Omadacycline對(duì)肺炎鏈球菌(MIC50/90,0.06/0.06 μg/mL)，草綠色鏈球菌(MIC50/90,0.06/0.12 μg/mL)和β-溶血性鏈球菌(MIC50/90,0.06/0.12 μg/mL)的效力相當(dāng)，不受菌株種類和對(duì)青霉素敏感性的影響。 Omadacycline對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的體外活性，其中對(duì)大腸埃希菌(MIC50/90,0.5/2 μg/mL)，克雷伯菌屬(MIC50/90,1/4 μg/mL)和檸檬酸桿菌屬(MIC50/90,1/4 μg/mL)最具活性。 Omadacycline對(duì)流感嗜血桿菌的體外活性(MIC50/90,1/1 μg/mL)，不受β-內(nèi)酰胺酶狀態(tài)的影響。Omadacycline對(duì)卡他莫拉菌亦有較好的體外活性(MIC50/90,0.12/0.25 μg/mL)。omadacycline對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌有一定體外活性，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)活性。見(jiàn)表1。以上結(jié)果與omadacycline的另一項(xiàng)體外抗菌活性研究的結(jié)果一致(菌株來(lái)源：2016年從歐洲和美國(guó)醫(yī)療中心前瞻性收集的21 000株細(xì)菌)[11]。Omadacycline對(duì)兩種生物威脅病原體的體外試驗(yàn)顯示：在體外對(duì)鼠疫桿菌(MIC90，1 μg/mL)和炭疽芽孢桿菌(MIC90，0.06 μg/mL)有較好的活性[12]。Omadacycline在體外對(duì)從人感染中分離的革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性厭氧菌具有有效活性[13]。Omadacycline和其他抗人型支原體和解脲支原體的抗菌藥物比較，對(duì)人型支原體具有最低的MIC90(0.063 μg/mL)[14]。Omadacycline對(duì)從人被狗和貓咬傷傷口內(nèi)分離的微生物具有有效的體外活性(MICs<1 μg/mL)，證明其治療咬傷傷口感染是有效的[15]。綜上可知,omadacycline具有廣譜、高效的體外抗菌活性。

表1 Omadacycline對(duì)主要分離菌株的抗菌活性

MIC50:抑制50%接種細(xì)菌菌落生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度;MIC90:抑制90%接種細(xì)菌菌落生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度

4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Omadacycline具有靜脈和口服兩種劑型，健康受試者口服omadacycline的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究顯示,Tmax為1～4 h，t1/2為17～18 h，口服生物利用度約為33%[16-17]。在大鼠中，omadacycline表現(xiàn)出低吸收，低親脂性，高水溶性，高膽汁、糞便和腎排泄，其血漿蛋白結(jié)合率為30%，對(duì)發(fā)揮其抗菌活性是有益的[18]。腎功能受損(CKD 0/1和CKD 2/3)患者、高BMI或糖尿病患者、不同年齡或性別患者、肝損傷(Child-Pugh A，B和C類)患者不需要對(duì)omadacycline進(jìn)行劑量調(diào)整[10,19-22]。 研究[23-24]顯示，omadacycline具有代謝穩(wěn)定的特點(diǎn)，缺乏對(duì)CYP同工酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制或誘導(dǎo)作用,因此其藥物-藥物相互作用可能較小。與禁食狀態(tài)相比，在進(jìn)食后2 h或4 h內(nèi)口服300 mg omadacycline，其生物利用度顯著降低，但對(duì)消除過(guò)程無(wú)影響，因此,omadacycline片劑應(yīng)在禁食狀態(tài)下服用，并避免與乳制品、含陽(yáng)離子的抗酸劑或維生素同時(shí)服用[25]。一項(xiàng)評(píng)估omadacycline藥代動(dòng)力學(xué)的研究顯示，每天給予受試者口服不同劑量omadacycline(300、450和600 mg)，第1天口服450 mg與第5天口服300 mg的藥物血漿濃度相似(平均AUC 0～24分別為8 976.5、9 267.2 ng·h / mL)，這些數(shù)據(jù)支持初始口服450 mg負(fù)荷劑量，每日一次，持續(xù)1至2 d，然后改為每天口服300 mg 的策略，此策略可以消除對(duì)靜脈給藥階段的需求[5]。有研究通過(guò)測(cè)量AUC，得出300 mg口服劑量與100 mg靜脈劑量的總omadacycline暴露一致，因此,可用300 mg的omadacycline口服代替100 mg的靜脈給藥[26]。Omadacycline主要通過(guò)糞便排出(81.1%)，部分通過(guò)腎排出(14.4%)[24]。

5 臨床研究

5.1 對(duì)于社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的治療 治療社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用昂貴，美國(guó)每年花費(fèi)超過(guò)170億美元，歐洲每年花費(fèi)超過(guò)100億歐元[27-28]。

一項(xiàng)研究比較omadacycline 和替加環(huán)素在健康成人受試者血漿、上皮表層液體和肺泡細(xì)胞中藥物代謝動(dòng)力學(xué)的差異，得出omadacycline在健康受試者肺泡細(xì)胞中的濃度高于上皮表層液體及血漿中的藥物濃度，因此omadacycline可作為一種治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的潛在抗生素[29]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、全球性、多中心3期臨床試驗(yàn)[30]研究觀察omadacycline治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的安全性和療效，患者隨機(jī)接受omadacycline(386例，靜脈滴注100 mg,q12h，兩劑，然后靜脈滴注100 mg,qd)或者莫西沙星(388例，靜脈滴注400 mg,qd)，3 d后分別改為口服omadacycline(300 mg,qd)或者莫西沙星(400 mg,qd)，結(jié)果omadacycline治療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的療效不劣于莫西沙星。在意向性治療患者中，omadacycline與莫西沙星的早期臨床反應(yīng)(ECR,early clinical response)分別為81.1%、82.7%，研究者評(píng)估的治療后評(píng)估(post-treatment evaluation，PTE)分別為87.6%、85.1%。 治療開(kāi)始后出現(xiàn)的不良事件報(bào)告(omadacycline組為41.1%，莫西沙星組為48.5%)，胃腸道事件最常見(jiàn)(omadacycline組為10.2%，莫西沙星組為18.0%)。最大的差異是腹瀉(omadacycline組為1.0%，莫西沙星組為8.0%),omadacycline組中未報(bào)告艱難梭菌感染患者，莫西沙星組中報(bào)告2.1%的患者艱難梭菌感染。 試驗(yàn)期間發(fā)生12例死亡(omadacycline組8例，莫西沙星組4例)，病死率失衡的原因尚未確定，但病死率與對(duì)應(yīng)肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的預(yù)期病死率一致或低于預(yù)期病死率。

綜上所述，每日一次的omadacycline，從靜脈滴注序貫到口服給藥，對(duì)于社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎、非ICU住院成人的經(jīng)驗(yàn)性單藥治療并不劣于莫西沙星。

5.2 對(duì)于急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的治療 研究人員對(duì)omadacycline進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、全球性、多中心3期臨床試驗(yàn)(OASIS-1)，考查其治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的安全性和療效[31]。患者隨機(jī)接受omadacycline(323例，靜脈滴注100 mg，q12h，兩劑，然后靜脈滴注100 mg，qd)或者利奈唑胺(322例，靜脈滴注600 mg,q12h)，3 d后分別序貫為口服omadacycline(300 mg，qd)或者利奈唑胺(600 mg,q12h)，治療持續(xù)時(shí)間為7～14 d，結(jié)果omadacycline治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的療效不劣于利奈唑胺。在修訂的意向治療患者中，omadacycline與利奈唑胺的ECR分別為84.8%和85.5%，以及PTE分別為86.1%和83.6%。治療開(kāi)始后出現(xiàn)的不良事件報(bào)告，omadacycline組為48.3%，利奈唑胺組為45.7%，胃腸道事件最常見(jiàn)(omadacycline組為18.0%，利奈唑胺組為15.8%)。綜上所述，每日一次的omadacycline，從靜脈滴注序貫到口服給藥，治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的效果不劣于每日兩次利奈唑胺。

另一項(xiàng)(OASIS-2)隨機(jī)、雙盲、多中心的3期臨床試驗(yàn)，比較口服omadacycline或利奈唑胺治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的安全性和療效[32]?；颊唠S機(jī)接受omadacycline(450 mg口服、qd，第三天改為300 mg口服、qd)或者利奈唑胺(600 mg口服、bid)，采用與OASIS-1一樣的觀察終點(diǎn)，omadacycline與利奈唑胺的ECR分別為84.2%和80.8%，以及PTE分別為86.1%和83.6%。該臨床研究為初始口服omadacycline治療提供了支持。以上三個(gè)III期臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了omadacycline可以作為一種極具潛力的抗生素用于社區(qū)獲得性肺炎，急性細(xì)菌性皮膚軟組織感染的治療。

6 藥物安全性及耐受性

一項(xiàng)安全性分析報(bào)告采用治療后突發(fā)性不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAEs)、實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、生命體征和心電圖等參數(shù)評(píng)估藥物的安全性[33]，結(jié)果顯示胃腸道事件是最常見(jiàn)的TEAEs，在胃腸道反應(yīng)中惡心和嘔吐是最常見(jiàn)的。Omadacycline對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的影響與利奈唑胺和莫西沙星相比無(wú)差別。Omadacycline可通過(guò)減弱副交感神經(jīng)影響心率，但誘導(dǎo)心律失常或臨床顯著心血管毒性的可能性較低[34]。Omadacycline對(duì)心率，血壓或心電圖值的臨床相關(guān)變化無(wú)影響[35]。

7 結(jié)語(yǔ)

Omadacycline已經(jīng)完成3期臨床試驗(yàn)，用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染，以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，分別得出了Omadacycline治療效果不劣于利奈唑胺和莫西沙星的結(jié)論。與替加環(huán)素等四環(huán)素衍生物比較，Omadacycline結(jié)構(gòu)上的修飾使其更能對(duì)抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制，且有更少的不良反應(yīng)。Omadacycline半衰期長(zhǎng)及較好的口服生物利用度使其能夠每日一次口服或靜脈給藥。在治療肝損傷及腎損傷的患者時(shí)不需要調(diào)整劑量，擴(kuò)大了適用范圍。目前，還沒(méi)有菌株對(duì)omadacycline耐藥的報(bào)道。Omadacycline的諸多優(yōu)點(diǎn)使其有望成為最具潛力的抗菌藥物，但與眾多藥物比較，Omadacycline在治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎方面幾乎沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。隨著廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，多重耐藥菌感染越來(lái)越常見(jiàn)，Omadacycline在治療多重耐藥菌感染具有一定的前景，尚需科學(xué)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)omadacycline治療多重耐藥菌感染的效果，以確定其作為抗菌藥物的真正價(jià)值。