楊彥昊，李宏宇

顱內(nèi)動脈瘤( intracranial aneurysm，IA) 屬神經(jīng)外科常見病，是誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下隙出血( subarachnoid hemorrhage，SAH) 的首要因素［1］。介入栓塞術是目前治療IA 的重要手段，其效果確切，但病人術后發(fā)生腦血管痙攣( cerebral vasospasm，CVS) 的風險仍較高［2］。CVS可造成病人腦組織嚴重損傷，是致殘、致死的主要原因，因此對CVS 進行積極有效防治有助于改善IA 預后。尼莫地平屬鈣通道阻滯藥，是當前臨床防治CVS的首選藥物，但單藥效果較為有限［3］。川芎嗪注射液為中藥現(xiàn)代化制劑，其主要活性成分為四甲基吡嗪，具有活血化瘀、改善微循環(huán)、抗血小板聚集等多種藥理作用。近年來有文獻報道川芎嗪在防治CVS 上具有重要潛在價值［4-5］。研究顯示機體炎癥反應是引起IA 栓塞術后CVS 的關鍵因素，白細胞介素( interleukin，IL) -6、腫瘤壞死因子( tumor necrosis factor，TNF) -α 等炎性細胞因子參與了CVS 的病理生理過程［6］。既往文獻表明血管內(nèi)皮功能障礙是引發(fā)CVS 的另一重要原因，血漿內(nèi)皮素( endothelin，ET) -1/一氧化氮( nitric oxide，NO) 平衡狀態(tài)能有效反映病人血管內(nèi)皮功能［7］。本研究以我院2015 年1 月—2017 年7 月收治的IA 病人為研究對象，探討IA 介入栓塞術后CVS 應用川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療的臨床效果及對血漿IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平的影響，以期為 IA 術后 CVS 的防治提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①符合《中國蛛網(wǎng)膜下隙出血診治指南2015》中制定的IA 及CVS 診斷標準，經(jīng)臨床表現(xiàn)和計算機體層攝影( CT) 、磁共振血管成像( MRA) 、經(jīng)顱多普勒超聲( TCD) 、數(shù)字減影血管造影( DSA) 等、心電圖、腰椎穿刺檢查等實驗室檢查確診［8］; ②均行介入栓塞術治療，且順利完成; ③IA 發(fā)病至手術時間＜3 d，均為首次發(fā)病; ④Hunt-Hess 分級為Ⅰ～Ⅲ級［8］; ⑤均為單發(fā)動脈瘤; ⑥年齡18 ～70 歲; ⑦病人及其家屬自愿受試，簽署知情同意書; ⑧格拉斯哥昏迷( GCS) 評分≥9分; ⑨依從性高，能嚴格遵醫(yī)囑用藥; ⑩臨床資料完整。

1.2 排除標準 ①栓塞術后因血管誤夾、繼發(fā)顱內(nèi)血腫、動脈瘤再次破裂出血等原因引發(fā)大面積腦缺血，繼而影響預后判定者; ②入院時生命體征已嚴重紊亂者;③過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯可婕八幬镞^敏者; ④合并呼吸系統(tǒng)、血液或免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)等原發(fā)性疾病人; ⑤患有精神疾患、代謝性疾病或認知功能障礙者; ⑥CVS 由腫瘤轉(zhuǎn)移、腦動脈炎、高血壓、血液病、腦底異常血管網(wǎng)等因素引發(fā)者; ⑦哺乳或妊娠期婦女;⑧栓塞術前已出現(xiàn)CVS 者。

1.3 臨床資料 選取我院 2015 年 1 月—2017 年 7 月收治的82 例IA 術后CVS 病人，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審查同意。按照隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組 41 例，男 25 例，女 16 例; 年齡( 46.8±7.5) 歲;介入術時機( 2.1±0.5) d; Hunt-Hess 分級: Ⅰ級 21 例，Ⅱ級 16 例，Ⅲ級 4 例; GCS 評分( 12.8±1.3) 分; 瘤體位置: 大腦前動脈( ACA) 3 例，大腦中動脈( MCA) 5 例，大腦后動脈( PCA) 8 例，前交通動脈( ACoA) 11 例，后交通動脈( PCoA) 14 例。對照組41 例，男27 例，女14例; 年齡( 47.1±7.3) 歲; 介入術時機( 1.9±0.6) d; Hunt-Hess 分級: Ⅰ級 24 例，Ⅱ級 14 例，Ⅲ級 3 例; GCS 評分( 12.5±1.4) 分; 瘤體位置: ACA 4 例，MCA 6 例，PCA 7例，ACoA 9 例，PCoA 15 例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義( P ＞0.05) ，具有臨床可比性。

1.4 治療方法 所有病人均予以相同的常規(guī)處理，包括鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)靜、止血、脫水降顱壓、保持呼吸道通暢、抗感染等。對照組在此基礎上，給予尼莫地平( 浙江康吉爾藥業(yè)，國藥準字 H20010437) 抗 CVS 治療; 將25 mg 尼莫地平與250 mL 0.9%氯化鈉注射液均勻混合，再以0.5 μg /( kg·min) 的速率，持續(xù)靜脈泵注。觀察組在對照組基礎上，加用川芎嗪注射液( 南陽利欣藥業(yè)，國藥準字H20058128) 輔助治療; 將80 mg 川芎嗪注射液用250 mL 5%葡萄糖注射液充分稀釋，靜脈輸注，1 次/日，滴速不宜過快。兩組均連用14 d，且用藥期間注意監(jiān)測病人血壓，以略有下降或不下降為宜。

1.5 療效判定標準 顯效: 顱內(nèi)壓增高、低鈉血癥、頭痛、意識水平下降等癥狀體征、基本消失，腦血流恢復正常，神經(jīng)功能明顯改善; 有效: 以上癥狀體征明顯緩解，腦血流與神經(jīng)功能亦有所改善但未及顯效水平; 無效: 上述癥狀、體征、腦血流及神經(jīng)功能等均未見改善，或反而加重［8］。

1.6 檢測指標 蒙特利爾認知評估量表( MoCA) 用于評估病人治療前后認知功能變化，MoCA 包括注意與集中、記憶、視結(jié)構技能、計算、定向力、抽象思維、語言、執(zhí)行功能等8 個領域; 總分30 分，得分越高說明認知功能越佳［9］。實驗室檢查: 每位病人均于治療前及治療14 d 后各采集6 mL 肘靜脈血，離心分離血漿，并保存于－80 ℃冰箱中待測; 儀器采取全自動酶標儀( 芬蘭雷勃，型號 MK-3) ，IL-6、TNF-α、ET-1 及 NO 均運用酶聯(lián)免疫法檢測，試劑盒均購自上海和序生物; 以上各指標測定步驟均按照其配套說明書制定的操作流程嚴格執(zhí)行。

1.7 不良反應情況 用藥期間詳細記錄所有病人因用藥而引起的惡心、皮疹、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等不良反應/事件。

1.8 統(tǒng)計學處理 采取統(tǒng)計軟件SPSS 19.0 處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率( %) 表示，采用χ2檢驗; 計量資料以 均數(shù) ± 標準差( x ± s ) 表示，運用t 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療14 d 后，觀察組總有效率達92.7%，較對照組明顯升高( P = 0.034) 。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后MoCA 評分比較 兩組治療14 d后 MoCA 評分較治療前均顯著升高( P ＜0.01) ，且觀察組上升較對照組比較差異有統(tǒng)計學意義( P ＜0.01) 。詳見表 2。

表2 兩組治療前后MoCA 評分比較( x ±s ) 分

2.3 兩組治療前后 IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平比較與本組治療前相比，兩組治療14 d 后血漿IL-6、TNF-α、ET -1水平均下降( P ＜0.01) ，NO水平均上升( P ＜0.01) ; 且觀察組改善較對照組比較差異有統(tǒng)計學意義( P ＜0.01) 。詳見表 3。

表3 兩組血漿指標水平比較( x ±s )

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間兩組均無脫失病例。觀察組出現(xiàn)惡心2 例，心動過速1 例，皮疹1 例，低血壓2 例; 對照組有惡心1 例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1 例，皮疹1 例，低血壓1 例。觀察組不良反應率為14.6%，與對照組的9.8%相比差異無統(tǒng)計學意義( P = 0.500) 。兩組均未見嚴重不良反應事件。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學認為IA 栓塞術后CVS 的發(fā)生可能與流入腦池及蛛網(wǎng)膜下隙的血液、血管壁營養(yǎng)障礙、血管內(nèi)介入操作刺激、顱內(nèi)壓增高等多種因素密切相關。其中局部進入腦池及蛛網(wǎng)膜下隙的血液是引發(fā)CVS 的首要原因，其大致病理生理過程為流入的血液可通過激活機體纖維蛋白溶解系統(tǒng)，釋放血管活性物質(zhì)［如血管緊張素、兒茶酚胺、5-羥色胺( 5-HT) 等］、氧自由基、炎癥因子( TNF-α、IL-6、IL-1β 等) 刺激腦部血管壁，繼而導致血管平滑肌舒縮功能障礙，最終引起CVS［10］。尼莫地平為鈣離子( Ca2+) 拮抗劑，具有擴張血管、促神經(jīng)再生、神經(jīng)保護等作用，是目前治療CVS 的一線藥物［11］。有系統(tǒng)評價顯示，蛛網(wǎng)膜下隙出血( SAH) 采取尼莫地平治療有助于減少腦積水、腦梗死、CVS 等并發(fā)癥發(fā)生率，降低病死率，顯著改善病人預后［12］。研究顯示尼莫地平用于防治CVS 的作用機制及優(yōu)勢在于:①通過與中樞神經(jīng)的Ca2+通道受體特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流水平，繼而增強神經(jīng)元對缺血缺氧的耐受性，同時對腦梗死區(qū)細胞外Ca2+內(nèi)流進行阻斷，使其梗死區(qū)域縮小，發(fā)揮腦神經(jīng)元保護作用［13-14］; ②還可通過改善血管平滑肌收縮功能，增加腦血流量，提高局部組織抗缺血缺氧能力; ③此外還能通過拮抗血栓素 A2( TXA2) 、花生四烯酸( AA) 、5-HT 等活性物質(zhì)，起到防治CVS 的效果; ④能對腦血管平滑肌進行選擇性作用，但對外周血管影響較小; ⑤尼莫地平本身呈脂溶性，從而能順利通過血-腦脊液屏障，進入腦組織。一項Meta 分析亦顯示，動脈瘤性SAH 使用尼莫地平治療有利于減少CVS 的發(fā)生，明顯提高治療效果，且安全性較高［15］。

川芎嗪注射液為中藥制劑，具有血管保護、神經(jīng)保護、溶栓等多重作用，現(xiàn)已廣泛應用于腦栓塞、腦血栓形成或腦供血不全等閉塞性腦血管疾病的臨床治療。Han 等［16］動物實驗顯示，對腦缺血再灌注模型大鼠給予川芎嗪處理，能有效抑制腦紋狀體區(qū)域氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的表達，減輕神經(jīng)功能缺損，可作為腦梗死病人一種新型、潛在的腦保護劑。Li 等［17］實驗證實川芎嗪及其衍生物具備良好、高效的神經(jīng)保護作用，可將其用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。另有文獻報道川芎嗪可通過促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞( NSC) 增殖、分化及遷移，抑制興奮性氨基酸( EAA) 釋放等方式，保護缺血性腦組織［18］。He 等［19］研究稱 IA 介入圍術期使用川芎嗪輔助治療能有效降低CVS 發(fā)生率，改善病人預后。同時一項系統(tǒng)評價表明川芎嗪注射液的不良反應以乏力、惡心、嘔吐、頭暈等為主，且癥狀輕微，能顯著增強治療效果，是一種安全、有效的輔助藥物［20］。

本研究采取尼莫地平治療基礎上加用川芎嗪注射液治療的觀察組治療14 d 后總有效率達92.7%，明顯升高，這與有關報道［21］結(jié)果一致。此外，本研究顯示觀察組治療14 d 后MoCA 評分較對照組同期顯著增高; 提示IA 介入栓塞術后CVS 采用川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療能短期內(nèi)消除或緩解病人癥狀、體征，改善神經(jīng)功能與認知功能，提高整體治療效果。究其原因可能與以下因素有關: ①川芎嗪能通過抑制細胞凋亡，發(fā)揮腦保護作用［22］; ②川芎嗪亦能通過抑制核因子-κB( NF-κB) 、細胞色素 C( Cyt-c) 、半胱天冬酶-3( caspase-3) 等細胞凋亡因子表達，阻止神經(jīng)元凋亡，減輕腦組織損傷等藥理機制有關［23］。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應率為14.6%，與對照組( 9.8%) 相比，差異無統(tǒng)計學意義，這與相關研究結(jié)果相似; 說明IA栓塞術后CVS 病人對川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療方案的耐受性較高［20，24］。

IL-6 為促炎細胞因子，主要由巨噬細胞( MAC) 、血管內(nèi)皮細胞( VEC) 、Th2 細胞等多種細胞分泌產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)造血功能、急性期反應、免疫應答等多重生物學效應。當機體遭受手術創(chuàng)傷或處于CVS 等病理狀態(tài)時，體液中IL-6 含量會明顯上升。TNF-α 亦屬促炎細胞因子，由MAC 合成分泌，在機體免疫、炎癥反應中起著關鍵作用; TNF-α 能通過趨化作用，使單核細胞( MON) 、中性粒細胞( NEU) 等活化、脫顆粒，繼而釋放炎性介質(zhì)參與機體炎癥反應; TNF-α 還能直接作用于VEC，促使其產(chǎn)生IL-8、IL-6 等炎癥介質(zhì)，共同參與局部炎癥反應。本研究中觀察組治療14 d 后血漿IL-6、TNF-α 水平較對照組同期均顯著降低; 提示采取川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療更能有效抑制IA 栓塞術后CVS 病人機體炎癥反應。一項動物實驗亦顯示，川芎嗪可通過抑制腦組織中IL-1β、TNF-α 等炎性因子表達，發(fā)揮防治腦損傷的作用［25］。這可能也是本研究加用川芎嗪注射液抗CVS 增效的重要機制之一。ET-1為縮血管活性物質(zhì)，由VEC 分泌，正常生理狀態(tài)下機體ET-1 濃度較低，當機體遭受應激刺激( 如手術、創(chuàng)傷等) 時，會誘導VEC 過量分泌ET-1，引起組織缺血缺氧，繼而促使ET-1 進一步釋放，形成惡性循環(huán)。NO 屬血管舒張因子，能通過抑制低密度脂蛋白( LDL) 氧化、平滑肌細胞( SMC) 增殖、血小板聚集( PA) 、MON 黏附及氧自由基產(chǎn)生等方式，舒張血管，進而保護血管內(nèi)皮。保持ET-1/NO 動態(tài)平衡對維護血管內(nèi)皮功能意義重大。本研究顯示與對照組同期對比，觀察組治療14 d 后血漿ET-1 水平顯著更低，且 NO 水平顯著更高; 提示加用川芎嗪注射液治療更能有效降低IA 栓塞術后 CVS 病人機體 ET-1 水平，增加 NO 含量，調(diào)控ET-1/NO 的平衡。相關動物實驗也表明川芎嗪可能通過調(diào)節(jié)B 細胞淋巴瘤/白血病( Bcl) -2 蛋白、Bcl-2 相關X 蛋白( Bax) 的表達，降低機體NO、神經(jīng)元特異性烯醇化酶( NSE) 水平，繼而減輕腦損傷［26］。這可能亦是川芎嗪注射液治療CVS 增效的另一關鍵機制。

綜上所述，川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療IA 介入栓塞術后CVS 更能有效緩解病人癥狀體征，促進神經(jīng)功能恢復，改善認知功能，療效更佳，可能與其顯著改善病人血漿中 IL-6、TNF-α、ET-1、NO 水平有關，且安全可靠。但對于川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平方案的具體作用機制及有效性、安全性，仍需更多臨床研究進一步論證與分析。