楊淑蓮，王茂生，郎立新，李 君，喬子劍，邸海俠，王會朋，王劍鵬，李欲來，關(guān)旭歐

急性白血病( acute leukemia，AL) 是起源于造血干和/或祖細(xì)胞的克隆性惡性血液疾病，臨床異質(zhì)性較強，根據(jù)細(xì)胞來源分為急性淋巴細(xì)胞白血病( ALL) 和急性髓細(xì)胞白血病( AML) ，化療是本病主要治療方式之一［1］。蒽環(huán)類藥物是一類高效的抗癌藥物，其中柔紅霉素在AL 治療中最常用［2］，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性［3］，其心臟毒性可導(dǎo)致急性、慢性心功能不全等，成為制約病人順利完成化療并獲得長期生存的重要因素［2，4］。本研究采用心脈隆注射液預(yù)防AL 病人柔紅霉素化療心臟毒性，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2017 年 12 月—2018 年 12 月住院的AL 病人100 例，按隨機數(shù)字表法隨機分為兩組。治療組 50 例，男 26 例，女 24 例; 年齡 18～60( 31.36±4.28) 歲; FAB 分型［5］: ALL 11 例，AML 39 例。對照組50 例，男 27 例，女 23 例; 年齡 19～60( 32.24±4.33) 歲;FAB 分型: ALL 10 例，AML 40 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn): 參照世界衛(wèi)生組織( 2016) 造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［6］。所有病人均進(jìn)行外周血細(xì)胞計數(shù)及白細(xì)胞分類、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓免疫分型、骨髓染色體、融合基因等檢查并診斷為ALL 或AML。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織( 2016) 造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為ALL 或AML; 年齡18 ～60 歲; 治療前心臟相關(guān)檢查未見明顯異常( 評定為0級) 或心臟狀態(tài)評估為Ⅰ級，且心臟彩色多普勒示左室射血分?jǐn)?shù)≥50%; 化療前為白細(xì)胞正常范圍或高白細(xì)胞性白血病; 肝、腎功能等重要臟器生化指標(biāo)均正?；蛟龈咝∮谡Ｖ? 倍; 預(yù)計病人生存時間超過3 個月;病人在自愿原則下參加本次臨床試驗，并簽署治療知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 先天性疾病或嚴(yán)重認(rèn)知、智力障礙等精神疾患及妊娠或哺乳期病人; 心脈隆注射液皮試陽性或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镉袧撛谶^敏反應(yīng)病人; 心臟狀態(tài)評估Ⅱ～Ⅳ級，或心臟彩色多普勒示左室射血分?jǐn)?shù)＜50%; 低增生性白血病; 肝、腎生化指標(biāo)均正?；蛟龈叽笥谡Ｖ? 倍; 預(yù)計病人生存時間低于3 個月; 因疾病進(jìn)展、脫落及依從性差者不能完成觀察周期者。

1.2.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 剔除標(biāo)準(zhǔn): 未按規(guī)定用藥、臨床資料不全、無法判斷療效者; 疾病治療過程出現(xiàn)并發(fā)癥需要停止治療，或未完成治療者。脫落標(biāo)準(zhǔn): 疾病進(jìn)展需要采取緊急措施，或死亡及自動放棄治療者［10］。

1.3 治療方法 對照組AML 病人采用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA方案［11］誘導(dǎo)及鞏固化療: 柔紅霉素( 規(guī)格: 每支 20 mg，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44624361) 60 ～90 mg /( m2·d) ，d1-3; Ph-ALL 病人采用 VDCP±L-Asp 方案［12］誘導(dǎo)或鞏固化療: 柔紅霉素( 柔紅霉素: 每支 20 mg，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44624361)60～90 mg /( m2·d) ，d1-3，d15-17?；熎陂g均給予水化、堿化、止吐、護肝等對癥支持治療。治療組: 化療方案同對照組，柔紅霉素應(yīng)用第1 天開始給予心脈隆注射液( 規(guī)格: 每支100 mg，云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20060443) 每次 300 mg，每日 2 次，治療7 d，靜脈輸注。心脈隆注射液首次應(yīng)用前按說明書進(jìn)行皮試，皮試陽性者剔除本。每個化療周期為1 個療程，每例病人觀察3 個療程，每個療程化療14 d 后評估心臟不良事件，計數(shù)資料終末評估取3 次評估平均值。

1.4 觀察指標(biāo) 依據(jù)文獻(xiàn)［13］確定蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測指標(biāo)及生存質(zhì)量評定。監(jiān)測治療期間生命體征、血常規(guī); 生化指標(biāo): 包括心肌酶譜［乳酸脫氫酶( LDH) 、肌酸激酶( CK) 、羥丁酸脫氫酶( HBDH) 、肌酸激酶同工酶( CK -MB ) 等］; N 末端B 型鈉尿肽原( NT-proBNP) 、肌鈣蛋白 I( cTnI) ; 心電圖: 包括心率( 竇性心動過速、竇性心動過緩) 、QRS 波、非特異性ST-T 段/T 波改變及心律失常( 房性或室性心律失常)等; 彩色超聲心動圖: 舒張早期與晚期充盈速度比值( E /A) 、左室射血分?jǐn)?shù)( LVEF) 、左室收縮末期內(nèi)徑( LVISD) 、左室舒張末期內(nèi)徑( LVIDD) 等。必要時檢查心臟冠狀動脈造影或核磁評估心肌功能與損傷。依據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)［14］評定治療前后生存質(zhì)量。

1.5 評價標(biāo)準(zhǔn) 急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn): 參照《血液病診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］中急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)評定。完全緩解( CR) : 臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100 × 109/L，骨髓中原始細(xì)胞＜5%; 部分緩解( PR) : 骨髓中原始細(xì)胞為5% ～20%，外周血標(biāo)準(zhǔn)同完全緩解; 未緩解( NR) : 骨髓中原始細(xì)胞≥20%。心脈隆治療3 個療程后評估最終化療療效( CR 率+PR 率=總有效率) 心臟狀態(tài)評估標(biāo)準(zhǔn): 根據(jù)治療前相關(guān)檢查并參照美國紐約心臟協(xié)會( NYHA) 關(guān)于心功能分級標(biāo)準(zhǔn)［8］分為0～Ⅳ級，無心功能異常為 0 級，Ⅰ～Ⅳ級同NYHA 分級標(biāo)準(zhǔn)。心臟不良事件評定標(biāo)準(zhǔn): 參照NYHA 關(guān)于心臟毒性的不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)［9］，常見不良反應(yīng)為急性冠脈綜合征、心臟停搏、心房顫動、心室纖顫、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、心包積液、射血分?jǐn)?shù)下降、心電圖QT 間期延長、心悸、心肌炎、心肌梗死等25項。每項按嚴(yán)重程度分為1～5 級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗; 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x ±s ) 表示，組間比較采用t 檢驗。以P ＜0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組化療療效比較 治療組總有效率略高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。詳見表1。

表1 兩組化療療效比較 例( %)

2.2 兩組血生化心肌酶譜指標(biāo)比較 治療前，兩組心肌酶譜( LDH、CK、HBDH) 指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ; 治療后，兩組 LDH、HBDH 較治療前均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) ，CK 治療前后未見明顯變化( P ＞0. 05) ; 治療后，治療組LDH、HBDH 治較對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) 。詳見表 2。

表2 兩組血生化心肌酶譜指標(biāo)比較( x ±s ) U/L

2.3 兩組心電圖異常發(fā)生率比較 治療前，兩組心率異常、心房顫動、ST-T 段改變、心室纖顫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ; 治療后，對照組心電圖異常發(fā)生率高于治療組( P ＜0.05) ，且并發(fā)心肌梗死1例。詳見表3。

表3 兩組心電圖異常發(fā)生率比較 例( %)

2.4 兩組治療前后NT-proBNP、cTnI 水平比較 治療前，兩組NT-proBNP、cTnI 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ; 治療后，兩組 NT-proBNP、cTnI 較治療前升高( P ＜0.05) ，但治療組 NT-proBNP、cTnI 水平均低于對照組( P ＜0.05) 。詳見表 4。

表4 兩組治療前后NT-proBNP、cTnI 水平比較( x ±s ) ng/mL

2.5 兩組治療前后心臟彩色超聲心動圖檢查結(jié)果比較 治療前，兩組心臟彩色超聲心動圖指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。治療后，兩組 LVISD、LVIDD 均較治療前升高，LVEF 均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) ; 對照組治療后 E /A 值低于治療前( P ＜0.05) ，治療組無明顯變化( P ＞0.05) ;且治療組 LVISD、LVIDD、LVEF、E /A 與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) 。詳見表5。

表5 兩組治療前后心臟彩色超聲檢查結(jié)果比較( x ±s )

2.6 兩組治療后心臟狀態(tài)比較 參照NYHA 關(guān)于心功能分級標(biāo)準(zhǔn)，兩組治療前均選擇心臟相關(guān)檢查未見明顯異常( 評定為0 級) 或心臟狀態(tài)評估為Ⅰ級病人比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。治療后，治療組心臟狀態(tài)較好的0 級或Ⅰ級病人比例明顯高于對照組，心臟狀態(tài)較差的Ⅲ級、Ⅳ級病人較對照組減少。詳見表6。

表6 兩組治療后心臟狀態(tài)比較 例( %)

2.7 兩組治療前后生存質(zhì)量評分比較 治療前，兩組生存質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。治療后，兩組生存質(zhì)量評分較治療前均有改善( P ＜0.05) ，且治療組改善更顯著( P ＜0.05) 。詳見表 7。

表7 兩組生存質(zhì)量評分比較( x ±s ) 分

2.8 安全性及不良反應(yīng) 治療組入組前均按照說明書給予心脈隆皮試，皮試陰性者納入治療組，皮試過程共發(fā)現(xiàn)陽性者3 例未能納入。入組病人在心脈隆注射液應(yīng)用過程中未發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，肝、腎功能指標(biāo)與對照組比較未見明顯異常。

3 討 論

靶向治療、基因治療等新療法、新藥物不斷出現(xiàn)于臨床，目前AL 治療以化療為主，其中蒽環(huán)類藥物具有不可替代的作用，特別是柔紅霉素臨床上主要用于AML 和ALL 的治療，是AL 治療中的基礎(chǔ)性藥物。柔紅霉素是一種可干擾細(xì)胞核酸合成過程的細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，其能直接與DNA 結(jié)合，從而阻礙DNA 合成和依賴DNA 的RNA 合成反應(yīng)。但其心臟毒性是限制臨床應(yīng)用及影響病人長期生存質(zhì)量的重要毒副反應(yīng)之一。柔紅霉素可引起QT 間期延長、ST-T 段改變等心電圖異常; 竇性心動過速、過緩等心率異常;房性或室性心律失常等。嚴(yán)重者有心力衰竭，總給藥量＞25 mg /kg 可致嚴(yán)重心肌損傷，靜脈輸注過快可出現(xiàn)心律失常［2，15］。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性機制的氧自由基學(xué)說是較公認(rèn)的致病機制之一［16］，認(rèn)為細(xì)胞凋亡發(fā)揮重要作用，氧化應(yīng)激或各種細(xì)胞內(nèi)改變均可能引起細(xì)胞凋亡，加重心肌細(xì)胞毒性［17］。心臟毒性的發(fā)生與藥物劑量無明顯關(guān)系，按照蒽環(huán)類化療藥物應(yīng)用后出現(xiàn)時間分為急性型、慢性型和遲發(fā)型［18-19］。急性型心臟毒性在給藥后數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)即可發(fā)生，常表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)紊亂如房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常如心房顫動、心室纖顫等，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心功能不全。慢性型指在用藥后1 年內(nèi)發(fā)生的心臟毒性，多表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心功能不全。遲發(fā)性心臟毒性可在用藥后數(shù)年或十余年發(fā)生，多表現(xiàn)為心功能不全、心肌病及心律失常等［3］。大部分病人在給藥后可發(fā)生心肌改變，嚴(yán)重程度和時間呈正比，即應(yīng)用后時間延長而逐漸加重。應(yīng)用蒽環(huán)類藥物數(shù)年以后，超過半數(shù)病人心臟彩色超聲發(fā)現(xiàn)后負(fù)荷增加或收縮能力下降等左心室亞臨床變化［20］。

心脈隆注射液是從動物蜚蠊( 美洲大蠊) 提取、分離、純化、精制的分子量低于2 000 Da 的小分子生物活性肽類制劑。我國第一本藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列入中品，認(rèn)為其具有“主血瘀、癥堅，寒熱，破積聚，喉咽痹”功效。之后諸多本草著作均有記載，如《名醫(yī)別錄》“通利血脈”，《唐本草》“食之下氣”，《本草綱目》: “主瘀血，癥堅，寒熱，下氣，利血脈”等?，F(xiàn)代研究顯示，心脈隆注射液含有多種復(fù)合核苷堿基和結(jié)合氨基酸，可作用于心肌細(xì)胞膜上的Ca2+通道使Ca2+內(nèi)流增加，而起到增強心臟功能、心肌收縮力的強心作用，臨床顯示出較好的延緩和糾正心力衰竭療效［21］，此外具有擴張冠狀動脈、降低肺動脈壓、肺毛細(xì)血管內(nèi)壓、增加心肌組織灌注、減輕急性心力衰竭時氧自由基對心肌細(xì)胞的損害、增加組織血流灌注、減少氧自由基等作用［22-23］，還可擴張腎臟動脈血管，從而加強利尿作用，減輕心臟負(fù)荷［24］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心脈隆注射液具有益氣活血，通陽利水功效，其效峻猛，起效迅速，用于氣陽兩虛，瘀血內(nèi)阻所致的心悸、氣短、浮腫、面色晦暗、口唇發(fā)紺，慢性充血性心力衰竭見上述證候者［25］，近年來廣泛用于胸痹、真心痛、喘癥、水腫等突發(fā)的心肺急癥［26］。心脈隆注射液良好的心肌保護作用近年亦有用于胃癌、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤實體腫瘤化療過程中對阿霉素、比柔比星、紫杉醇等藥物心臟毒性防治［27-29］。以“心脈隆”“白血病”“柔紅霉素”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。AL 不同于實體腫瘤，患病初期即可因腫瘤負(fù)荷高、白血病細(xì)胞心肌浸潤、貧血、出血、感染、電解質(zhì)紊亂等原因而伴有心臟功能不同程度損害［29］。白血病細(xì)胞心臟浸潤發(fā)生率為60% ～70%，尸檢中心肌細(xì)胞、心包膜和心內(nèi)膜等部位被浸潤，心肌多于心包，但較少有臨床癥狀，表現(xiàn)為LDH 增高、心臟增大、各種心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯、不同程度心包積液及心功能不全等。初發(fā)白血病病人心電圖及心肌酶譜異常率可達(dá)39.8%［31］，故對白血病心臟浸潤和蒽環(huán)類藥物柔紅霉素心臟毒性同時具有預(yù)防和治療作用的藥物顯得更為重要。

本研究評估心脈隆注射液預(yù)防AL 病人柔紅霉素為主的化療方案心臟毒性副作用為目的。納入無明顯心臟損害或心臟狀態(tài)評估為Ⅰ級的AL 病人100 例，隨機分為治療組及對照組，給予 DA、VDCP ±L-Asp 等標(biāo)準(zhǔn)方案化療。觀察治療前后病人心肌酶譜、心電圖、心臟彩超、血清肌鈣蛋白、NT-proBNP 等指標(biāo)變化，評定心臟不良事件及評估心臟功能狀態(tài)。從白血病化療療效方面觀察，對照組與治療組化療后CR、PR、總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) ，表明心脈隆注射液未降低以蒽環(huán)類藥物柔紅霉素為主組成的化療方案的臨床療效。

兩組血生化心肌酶譜指標(biāo)顯示，治療前，兩組LDH、HBDH 指標(biāo)均明顯增高，考慮與白血病細(xì)胞浸潤心臟所致，治療后兩組上述指標(biāo)均明顯下降( P ＜0.05) ，且治療組較對照組下降明顯，均達(dá)到正常范圍( P ＜0.05) 。對照組 LDH、HBDH 下降說明化療后病情緩解、腫瘤負(fù)荷下降有利于心臟功能恢復(fù)，但因化療藥物毒性難以達(dá)到正常; 治療組LDH、HBDH 恢復(fù)正常，說明心脈隆注射液具有對抗柔紅霉素的心臟毒性，改善心肌酶譜指標(biāo)的作用。治療前后，兩組CK 均未見明顯改變( P ＞0.05) ，說明 CK 對白血病腫瘤負(fù)荷、柔紅霉素心臟損害均不敏感，可能不適合作為相關(guān)監(jiān)測指標(biāo)。

兩組化療前后NT-proBNP、cTnI 水平比較發(fā)現(xiàn)，兩組化療前上述均在正常范圍，化療后對照組均略高于正常范圍，而治療組雖亦有增高，但仍在正常范圍內(nèi)。說明心脈隆注射液對柔紅霉素造成的心力衰竭具有預(yù)防和治療作用。

化療后心電圖異常改變發(fā)生情況顯示，對照組異常率高于治療組，且對照組伴發(fā)心房顫動2 例，心肌梗死1 例; 治療組僅以心率異常及ST-T 段下降等心肌供氧不足為主要表現(xiàn)。說明心脈隆注射液可能影響心肌電離子分布而對柔紅霉素的心臟毒性具有保護作用。

兩組治療前后心臟彩色超聲檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，治療組E /A 比值高于對照組，而LVIDD、LVISD 低于對照組，LVEF 明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) ，說明柔紅霉素為主的化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用心脈隆注射液對病人心臟結(jié)構(gòu)和功能具有明顯的保護作用，特別是LVEF 平穩(wěn)，有利于化療的正常進(jìn)行。

綜上所述，參照NYHA 關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評估心功能分級標(biāo)準(zhǔn)和世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)對兩組治療前后進(jìn)行心臟狀態(tài)、心臟不良事件和生存質(zhì)量等方面評估，顯示心脈隆治療組在心臟狀態(tài)和生存質(zhì)量兩方面均優(yōu)于對照組。結(jié)合藥物安全性評估，除有皮試陽性概率( 3 /53) 外，皮試陰性者應(yīng)用過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，心脈隆注射液對AL 病人柔紅霉素化療的心臟毒性具有良好的預(yù)防和治療作用。