張秦風(fēng)，高 奮，王 遠(yuǎn)，鞏書文，秦衛(wèi)偉，張娜娜，肖傳實，李 虹

流行病學(xué)研究顯示，近年來心腦血管疾病已經(jīng)成為僅次于腫瘤的嚴(yán)重威脅人類健康的第二大疾病。伴有血漿同型半胱氨酸( Hcy) 升高( Hcy≥10 μmol/L) 的原發(fā)性高血壓定義為H 型高血壓［1］。H 型高血壓病人主要分布在亞洲，據(jù)研究顯示，我國近2 億例高血壓病人中約75%為H 型高血壓，是最主要的原發(fā)性高血壓類型［2］，發(fā)生冠心病及腦卒中的風(fēng)險極高，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)及治療至關(guān)重要。本研究對我院近年來收治的H 型高血壓病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，觀察H 型高血壓病人血脂水平及冠狀動脈造影結(jié)果，以探討H 型高血壓病人的血脂水平與冠狀動脈病變程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 1 月—2017 年 8 月在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行冠狀動脈造影的235 例病人，根據(jù)病人血壓是否正常分為血壓正常組( 93 例) 及高血壓組( 142 例) ，血壓正常組再根據(jù)Hcy 水平是否≥10 μmol/L 分為 Hcy 正常組( 58 例) 、高Hcy 組( 35 例) ; 高血壓組根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)則分為H 型高血壓組( 86 例) 及非 H 型高血壓組( 56 例) 。H 型高血壓組與非H 型高血壓組一般資料比較詳見表1。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，整個試驗階段嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)學(xué)倫理委員會規(guī)章制度，所有病人均簽署知情同意書。

表1 H 型高血壓組與非H 型高血壓組臨床資料比較

1.2 方法 病人入院后第2 天08: 00 前抽取空腹靜脈血10 mL，送我院檢驗科，用奧林巴斯AU5831 儀器測定 FPG、HbA1c、UA、BUN、Cr、TC、TG、HDL、LDL、apoA-1、apoB-100、LP-α、Hcy 水平。采用常規(guī) Judkis法行冠狀動脈造影，采用經(jīng)橈動脈和( 或) 股動脈途徑。冠狀動脈造影結(jié)果以目測結(jié)合計算機定量分析法測定狹窄程度，至少1 支冠狀動脈管腔狹窄≥70%診斷為冠心病。

1.3 Gensini 評分標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動脈病變程度根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果按以下標(biāo)準(zhǔn)判定［3］，狹窄程度＜25%、25%～ ＜50%、50% ～ ＜75%、75% ～ ＜90%、90% ～ ＜100%、100%分別計 0 分、1 分、2 分、4 分、8 分、16 分、32 分。將冠狀動脈分為15 段，左冠狀主干為1 段，狹窄計5分; 左冠狀動脈前降支部分共5 段，近段、中段、遠(yuǎn)段分別計 2. 5 分、1. 5 分、1 分，對角支兩支分別計 1分、0.5分; 左回旋支共5段，近段、中段、遠(yuǎn)段分別計2.5 分、1.5 分、1 分，第 1、2 頓緣支均為 0.5 分; 右冠狀動脈為4 段，近段狹窄、中段狹窄、遠(yuǎn)段狹窄分別計2.5分、1.5 分、1 分，冠狀動脈的后降支狹窄得分為 1.0 分。各段狹窄程度與對應(yīng)系數(shù)相乘即為最后反應(yīng)病人狹窄程度的Gensini 積分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)( M) ±四分位數(shù)間距( QR) 表示，采用t 檢驗; 計數(shù)資料采用χ2檢驗;應(yīng)用Kruskal-Wallis H 檢驗，檢驗各組之間的Gensini評分是否存在差異，應(yīng)用Nemenyi 法進(jìn)行組間的兩兩比較; 應(yīng)用Gamma 法對等級資料的相關(guān)性進(jìn)行檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組 Gensini 評分比較 經(jīng) Kruskal-Wallis H 檢驗，4 組Gensini 評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。進(jìn)一步使用Nemenyi 法進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)H 型高血壓組Gensini 評分顯著高于Hcy 正常組( P ＜0.001) 和非 H 型高血壓組( P ＜0.001) 。詳見圖 1。

表2 各組Gensini 評分比較 分

圖1 4 組Gensini 評分比較

2.3 Hcy、高血壓、冠狀動脈病變之間的相關(guān)性分析將H 型高血壓病人根據(jù) Hcy 水平分為低( 15 ～＜30 μmol/L) 、中( 30～＜100 μmol/L) 、高( Hcy≥100 μmol/L) 3個等級。將高血壓按照收縮壓( SBP) 是否≥140 mmHg、160 mmHg、180 mmHg( 1 mmHg = 0.133 kPa) 或舒張壓( DBP) 是否≥90 mmHg、100 mmHg、110 mmHg 分為 3個等級。根據(jù)病變累及左前降支、右冠狀動脈、回旋支分為單支、雙支、多支病變。

2.3.1 Hcy 水平與高血壓的相關(guān)性分析 通過 Gamma 法對Hcy 等級與高血壓等級之間的相關(guān)性進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示: G= 0.240，P = 0.004，說明兩者之間呈正相關(guān)。即病人Hcy 水平越高，則高血壓等級越高。

2.3.2 高血壓與冠脈病變支數(shù)的相關(guān)性分析 通過Gamma 法對高血壓等級與冠脈病變支持的相關(guān)性進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示: G= 0.138，P = 0.045，說明兩者之間呈正相關(guān)。即高血壓等級越高，則冠狀動脈病變程度越重。

2.3.3 Hcy 水平等級與冠狀動脈病變支數(shù)的相關(guān)性分析 通過Gamma 法對Hcy 水平等級與冠狀動脈病變支數(shù)的相關(guān)性進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示: G = 0.192，P =0.046。說明兩者之間呈正相關(guān)，即病人 Hcy 水平越高，則冠狀動脈病變程度也越重。

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國老年H 型高血壓病人明顯增多，且男性多于女性，農(nóng)村多于城市［4］。按照《中國高血壓防治指南2010》的標(biāo)準(zhǔn)，伴有高Hcy 的高血壓病人高達(dá)75%，兩者協(xié)同作用導(dǎo)致心腦血管疾病的風(fēng)險增加10 . 3 倍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于高同型半胱氨酸血癥( HHcy) 和其他危險因素聯(lián)合作用的風(fēng)險［1］。高血壓病是老年病人的常見病、多發(fā)病，而HHcy 作為心腦血管病的獨立危險因素，越來越受到重視，且其與高血壓病相互協(xié)同［5］，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生率明顯增高，因此早期發(fā)現(xiàn)H 型高血壓的相關(guān)影響因素，并給予及時有效的干預(yù)，對于提高治愈率、降低發(fā)病率有積極作用。

研究發(fā)現(xiàn)，攜帶致動脈粥樣硬化基因血脂異常病人的Hcy 水平較高及血漿維生素B12水平降低［6］。在老年高血壓病人中，Hcy 增高與膽固醇及LDL 增加有正相關(guān)性; 以膽固醇為主的血脂異?？杀憩F(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C) 水平的降低和低密度脂蛋白膽固醇( LDL-C) 水平的升高［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能減退的病人中，血Hcy 水平與LDL-C 水平呈正相關(guān)［8］。一般認(rèn)為脂質(zhì)學(xué)說是動脈硬化形成的基礎(chǔ)，臨床上關(guān)于Hcy 與血脂代謝之間的研究頗多，主要包括 3 個方面［9］: ①Hcy 通過影響 LDL 脂質(zhì)代謝，引起體內(nèi)LDL 水平增加; ②Hcy 能夠促進(jìn) LDL 沉積，并通過作用LDL 引起載脂蛋白B 的游離氨基發(fā)生巰基化，巰基化的LDL 被巨噬細(xì)胞吞噬，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行降解，最終導(dǎo)致膽固醇在細(xì)胞內(nèi)沉積; ③Hcy 具有促進(jìn)脂質(zhì)氧化、導(dǎo)致炎癥的作用，其自身含有自由巰基，能發(fā)生自身氧化生成Hcy 相應(yīng)混合物，并產(chǎn)生過氧化氫、超氧陰離子等活性氧自由基，損傷蛋白質(zhì)，降低了氧自由基酶的活性，導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的人源低密度脂蛋白( ox-LDL) ，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成泡沫細(xì)胞，抑制一氧化氮的釋放。機體中Hcy 濃度升高，更能促進(jìn)LDL 氧化成ox-LDL。既往研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 與HDL 呈負(fù)相關(guān)。有研究以中國人口為研究對象發(fā)現(xiàn)HHcy 通過影響 HDL 及TG 代謝，導(dǎo)致 HDL 水平的降低及高三酰甘油血癥［10］。HDL 在抗動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要的作用。HDL 的主要功能包括兩方面，一是抗炎、抗氧化、抗血栓，抑制LDL 的氧化，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能; 二是逆轉(zhuǎn)運膽固醇( RCT)［11］。載脂蛋白A 是HDL 的主要組成部分，在RCT 的過程中起著關(guān)鍵的作用。本研究根據(jù)血清Hcy 水平，比較H 型高血壓組及非H 型高血壓組的靜脈血血脂差異，結(jié)果提示，H 型高血壓組apoB-100 高于非 H 型高血壓組，其他血脂指標(biāo)未見明顯差異，可能與本研究病例數(shù)太少、未考慮冠心病病人是否服用他汀類藥物有關(guān)。H 型高血壓病人較非H 型高血壓病人更容易出現(xiàn)血脂異常、血管彈性降低及動脈硬化加重。

2006 年美國心臟病協(xié)會指出: 當(dāng) Hcy 超過 18 μmol/L 時，病人患高血壓病的風(fēng)險增加3 倍，同時，Hcy 每升高 5 μmol/L，收縮壓升高 0.5 mmHg，舒張壓升高 0.7 mmHg。康健等［12］研究顯示，與 Hcy 正常的高血壓病人相比，H 型高血壓病人血壓變異性增加，脈壓差增大，且夜間血壓升高明顯; 高血壓病人常伴有血漿Hcy 水平增高，Hcy 與血壓呈正相關(guān)。有研究證明，Hcy 與高血壓和糖尿病的發(fā)生有關(guān)［13］。也有研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy 水平與高血壓的發(fā)生率呈U 形曲線，降低Hcy 也許會增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險［14］。2006 年的1 項為期17.5 年的隨訪實驗研究顯示: 在正常男性中，Hcy 水平增高并沒有增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險［15］。高血壓和HHcy 的關(guān)系并不是那么簡單和完全，只是Hcy水平升高在一定程度上會增加高血壓的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示: H 型高血壓病人中，Hcy 水平與高血壓等級呈正相關(guān)。說明高血壓及高Hcy 均為動脈粥樣硬化的危險因素，高Hcy 參與了動脈粥樣硬化的形成過程，并可能加劇原發(fā)性高血壓病人的冠狀動脈粥樣硬化。

2007 年的1 項Meta 分析結(jié)果顯示: Hcy 每升高5 μmol/L，患冠心病的風(fēng)險增加 32%，Hcy 每下降 3 μmol/L，患冠心病的風(fēng)險降低16%［16］。H 型高血壓病人極易進(jìn)展至冠心病，且遠(yuǎn)期冠心病不良結(jié)局發(fā)生概率增加［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 在體內(nèi)蓄積達(dá)到一定程度時可誘發(fā)機體的頸動脈發(fā)生粥樣硬化，形成血管斑塊，誘發(fā)頸動脈血管狹窄，提示Hcy 水平是決定頸動脈粥樣硬化的敏感生物學(xué)標(biāo)志物之一［18］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓病人中，伴發(fā)頸動脈斑塊形成的Hcy 水平明顯高于無頸動脈斑塊形成病人［19］。Hcy 水平與冠狀動脈病變支數(shù)、狹窄程度、斑塊的不穩(wěn)定性等呈正相關(guān)［20］。張麗英等［21］研究發(fā)現(xiàn)，H 型高血壓病人冠狀動脈病變程度較重，隨著Hcy 水平增高，多支冠脈病變發(fā)病率增高，這與本研究結(jié)果一致。Hcy 加重冠心病發(fā)生的機制［22］: ①削弱血管內(nèi)皮的功能; ②促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖; ③增強單核巨噬細(xì)胞的濾過; ④刺激炎性細(xì)胞因子的表達(dá); ⑤增加脂質(zhì)過氧化作用并激活血栓形成。本研究顯示: 在H 型高血壓病人中，隨著血壓及Hcy 水平的升高，冠狀動脈病變支數(shù)也越多。說明H 型高血壓合并冠心病病人血清Hcy 與冠心病嚴(yán)重程度存在直接相關(guān)關(guān)系，可以作為早期篩查冠心病及評估病情的可靠手段，也是冠心病病情干預(yù)的新靶點。Brigo 等［23］的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，維生素干預(yù)治療可降低Hcy，但無法降低心肌梗死的發(fā)生率。因此，在治療H 型高血壓時，降壓的同時也應(yīng)注意補充適量的葉酸、B 族維生素，降低血漿中的Hcy 水平，同時聯(lián)用降脂藥物，將血脂控制在正常范圍，預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。

本研究存在的局限性: ①本研究觀察時間較短，故病例數(shù)相對較少，以后應(yīng)進(jìn)一步增加病例數(shù); ②缺乏Hcy 干預(yù)性治療對于血脂異常以及冠心病發(fā)生、發(fā)展的研究; ③未對病人服用他汀類及貝特類藥物對血脂的干預(yù)進(jìn)行排除，需進(jìn)一步研究。