羅巍　陳思

母女三人同一種病

滿心疑慮的小劉到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科運(yùn)動(dòng)障礙疾病專家——羅巍教授的門診。經(jīng)過(guò)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他異常，在排除繼發(fā)性腦鈣化疾病之后，羅巍教授告訴她，這種病被稱為“原發(fā)性家族性腦鈣化”，有一定遺傳傾向，小劉的父母和兄弟姐妹中可能也有人患有該疾病，需要他們的頭顱CT片的進(jìn)一步明確診斷。

小劉想起母親去年車禍住院時(shí)做過(guò)頭顱CT，通過(guò)小劉提供的病案號(hào)羅巍教授調(diào)出她母親的片子，發(fā)現(xiàn)母親的基底節(jié)區(qū)域也有對(duì)稱分布的圓形白色亮影，范圍比小劉的還要大。

羅巍教授了解到小劉家里還有兩個(gè)姐姐，大姐經(jīng)常頭痛，平時(shí)也不重視，也沒(méi)來(lái)過(guò)醫(yī)院檢查，建議小劉帶家里人到醫(yī)院做一個(gè)頭顱CT進(jìn)一步排查。

兩周后，小劉帶著家人再次來(lái)到羅巍教授門診。經(jīng)常頭痛的大姐和小劉一樣，頭顱CT也有鈣化。羅巍教授為他們一家人提供了原發(fā)性家族性腦鈣化疾病的致病基因檢測(cè)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)小劉、母親和大姐三人在最常見(jiàn)的常染色體顯性致病基因SLC20A2上均存在一處雜合突變（常染色顯性遺傳模式的致病基因發(fā)病機(jī)制為兩條染色體中任意一條存在一處致病突變即發(fā)病，所以患者通常攜帶一處雜合突變）。他們可以通過(guò)定期隨訪觀察鈣化區(qū)域是否增大，并針對(duì)出現(xiàn)的臨床癥狀對(duì)癥治療。

什么叫雜合突變呢？一對(duì)染色體由兩條染色體構(gòu)成，每條染色體上都有各種各樣的基因。常染色體顯性遺傳致病基因?yàn)轱@性的A基因，兩種情況會(huì)患?。夯蛐蜑锳A的個(gè)體由于純合的致病基因作用（兩個(gè)都是顯性的致病基因A）;基因型為Aa的雜合子中（一個(gè)顯性的致病A基因+一個(gè)隱性的正?；颍?，致病基因A的作用得以表現(xiàn)，所以也是遺傳病患者。只有基因型為aa的個(gè)體由于純合的正?；虻淖饔茫▋蓚€(gè)都是正?；騛），則是正常人。

事實(shí)上，有很多類似小劉這樣的患者，因頭痛、車禍等原因做了頭顱CT意外發(fā)現(xiàn)自己有鈣化，由于鈣化較輕容易被誤認(rèn)為生理性鈣化，未做進(jìn)一步的基因檢測(cè)，無(wú)法得到確診。甚至還有一些患者因一生都沒(méi)癥狀而從未得到診斷。

顱內(nèi)有鈣化就是病嗎

其實(shí)，頭顱CT拍出來(lái)腦袋里面有鈣化這件事在老年人中是十分常見(jiàn)，絕大多數(shù)屬于生理性鈣化。這種生理性鈣化不影響身體健康，只是正常的衰老而已。但是這種生理性鈣化只存在于40歲以上的中老年人中，而且鈣化的大小和密度都比較小。

40～60歲朋友的頭顱CT拍出來(lái)的鈣化比較明顯，那一般不是生理性鈣化。60歲以上朋友的頭顱CT拍出來(lái)的鈣化比之明顯，也一般不是生理性鈣化，具體情況還需要經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)生來(lái)下最終的判斷。

如何判斷病理性顱內(nèi)鈣化

王大媽說(shuō)話口齒不清，腿腳也不利索，生活中主要依賴輪椅行動(dòng)。她的女兒預(yù)約了羅巍教授的門診號(hào)，一見(jiàn)到羅巍教授立馬拿出了母親的頭顱CT片，顱內(nèi)多個(gè)腦區(qū)都出現(xiàn)了大面積的白亮亮鈣化影。羅教授結(jié)合CT和其他檢查結(jié)果，考慮王大媽也是原發(fā)性家族性腦鈣化患者。經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)王大媽在最常見(jiàn)的常染色體顯性致病基因SLC20A2上存在一處純合突變，即兩條染色體上有一對(duì)相同的突變，也就是說(shuō)王大媽的父母各攜帶了一個(gè)同樣的突變。

羅巍教授推測(cè)王大媽的父母可能是近親，因?yàn)橛醒夑P(guān)系的夫妻攜帶相同致病突變的可能性很大。經(jīng)過(guò)詢問(wèn)發(fā)現(xiàn)王大媽的奶奶和外婆是親姐妹，王大媽的父母果然是近親結(jié)婚，證實(shí)了羅巍教授的推測(cè)。因?yàn)闆](méi)有臨床癥狀，父母兩人生前從未去醫(yī)院檢查過(guò)頭顱CT。王大媽的兄弟姐妹只遺傳到了來(lái)自父母一方的一個(gè)致病突變，平時(shí)偶爾出現(xiàn)輕微的頭暈，他們的頭顱CT顯示只有雙側(cè)基底節(jié)區(qū)存在小面積的鈣化影。但是王大媽卻不幸同時(shí)遺傳到兩個(gè)致病突變，所以比她的兄弟姐妹表現(xiàn)出了更加嚴(yán)重的臨床癥狀和顱內(nèi)鈣化。

原發(fā)性家族性腦鈣化有這些特點(diǎn)：

●原發(fā)性家族性腦鈣化患者中約有36%～42%沒(méi)有任何臨床癥狀：

●有癥狀的患者通常在40～50歲時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙（行動(dòng)笨拙、步態(tài)不穩(wěn)、言語(yǔ)緩慢或含糊不清、吞咽困難等）、神經(jīng)精神癥狀（注意力和記憶力下降、性格和行為改變、精神癥狀和癡呆等）、慢性頭痛和眩暈等

由于患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，且嚴(yán)重程度相差較大，所以診斷主要依賴于頭顱CT檢查。當(dāng)頭顱CT發(fā)現(xiàn)有鈣化時(shí)還需要通過(guò)血磷、血鈣和甲狀旁腺激素等檢查排除一些繼發(fā)性頭顱鈣化的疾病，如甲狀旁腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、感染性疾病、線粒體病和遺傳性先天性綜合征等。

該病主要以對(duì)癥治療為主，如使用左旋多巴治療帕金森綜合征、抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作等，目前還沒(méi)有特效藥物可以阻斷或延緩顱內(nèi)鈣化進(jìn)展。

基因檢測(cè)盡早發(fā)現(xiàn)

目前，原發(fā)性家族性腦鈣化共鑒定發(fā)現(xiàn)4個(gè)常染色體顯性遺傳致病基因（SLC20A2，PDGFB，PDGFRB，XPR1）。2018年，國(guó)際上報(bào)道了首個(gè)常染色體隱性遺傳致病基因MYORG。羅巍教授團(tuán)隊(duì)在本中心患者隊(duì)列中進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)了新的突變和表型，進(jìn)一步證實(shí)了該基因的致病性。團(tuán)隊(duì)通過(guò)影像學(xué)系統(tǒng)檢索發(fā)現(xiàn)了更多無(wú)癥狀的患者，更新了該疾病的最小患病率，由原先歐洲團(tuán)隊(duì)報(bào)道的2.1‰提高到6.6‰，提示原發(fā)性家族性腦鈣化并不是一個(gè)罕見(jiàn)病，且存在大量的無(wú)癥狀患者（僅有顱內(nèi)鈣化，沒(méi)有疾病特異性的相關(guān)臨床表現(xiàn)）。

由于原發(fā)性家族性腦鈣化的最小患病率一直被低估，攜帶致病基因突變的患者大多無(wú)臨床癥狀，有癥狀的患者又常常表現(xiàn)為嚴(yán)重程度不一，臨床癥狀各異的神經(jīng)精神癥狀，基因檢測(cè)無(wú)疑是早期診斷該疾病的重要手段。

基因檢測(cè)也可作為產(chǎn)前診斷的依據(jù)，阻斷疾病代代相傳，尤其是避免遺傳到兩個(gè)致病突變的后代出生給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。比如王大媽的父母都是攜帶顯性致病基因雜合突變的無(wú)癥狀患者，他們的后代中有75%的概率發(fā)病，其中25%概率會(huì)遺傳到兩個(gè)致病突變，像王大媽一樣表現(xiàn)出更重的臨床癥狀。

此外，明確診斷后，可以減少不必要的就醫(yī)和各種多余檢查，避免上當(dāng)受騙。盡管目前還沒(méi)有特效藥，但是全球范圍內(nèi)基因治療技術(shù)發(fā)展非常迅速，一旦基因治療成為現(xiàn)實(shí)，明確致病突變的患者有望得到根治。

溫馨提醒：

很多像王大媽父母這樣因沒(méi)有癥狀從未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化，也有很多像小劉這樣的因?yàn)槠渌Y狀發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化而沒(méi)有機(jī)會(huì)進(jìn)行基因檢測(cè)，甚至還有很多醫(yī)生看到王大媽姐妹的頭顱CT片會(huì)因沒(méi)有癥狀將其誤認(rèn)為生理性鈣化。然而在人群中較高的患病率下，他們很有可能就是遺傳所致的原發(fā)性家族性腦鈣化患者，通過(guò)基因檢測(cè)明確是否攜帶致病突變，無(wú)論是對(duì)患者本人還是家屬都有著重要的指導(dǎo)意義。

編輯/葉云