劉陽，劉新偉，李越東，郭艷巍

(1承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德067000；2承德婦幼保健院)

甲狀腺疾病是妊娠期一種常見疾病。近年來妊娠期甲狀腺疾病受到圍產(chǎn)醫(yī)學界、內(nèi)分泌學界的關(guān)注。我國幅員遼闊，不同民族或地區(qū)人群飲食習慣不同，碘元素分布具有地區(qū)差異性，甲狀腺功能指標檢測方法及試劑不同，所以，我國各地區(qū)或醫(yī)院建立的妊娠婦女甲狀腺功能指標的參考值范圍也有所差異。既往承德地區(qū)使用的甲狀腺功能指標參考值為孕早期TSH 0.1～2.5 mIU/L、孕晚期TSH 0.3～3.0 mIU/L。但考慮到各地區(qū)及醫(yī)院參考值差異，依據(jù)中華醫(yī)學會[1]提出的各地區(qū)及醫(yī)院應(yīng)建立本地妊娠期甲狀腺功能指標參考值建議，毛淑芳教授等建立了承德地區(qū)甲狀腺功能指標參考值[2]，即孕早期FT412.77～25.12 pmol/L、TSH 0.02～3.69 mIU/L，孕晚期FT48.54～14.62 pmol/L、TSH 0.45～6.02 mIU/L。在此標準基礎(chǔ)上，本研究觀察了承德地區(qū)孕晚期婦女甲狀腺功能異常情況并分析其與妊娠并發(fā)癥(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病)、不良妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒生長受限)的相關(guān)性，期望為今后的臨床工作提供更合理的理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1～12月在承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩的孕婦4 412例，選擇符合納入標準者2 378例進入研究，孕婦年齡為20～40歲，孕周28～42周。納入標準：①無甲狀腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫性疾病史；②孕前未服用影響甲狀腺功能的藥物；③單胎妊娠；④在承德地區(qū)居住2年以上；⑤無妊娠劇吐。排除標準：①孕前有高血壓或糖尿病既往史；②年齡>40歲或<20歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意。

1.2 血清TSH、FT3、FT4檢測 孕婦入院后，留取孕婦空腹靜脈非抗凝血，分離血清，使用羅氏公司Cobase601電化學發(fā)光免疫分析儀，采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測血清FT4、FT3、TSH。

1.3 妊娠并發(fā)癥、妊娠結(jié)局及治療情況觀察[3]產(chǎn)婦出院后，記錄妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒生長受限發(fā)生情況。妊娠期高血壓疾?。喝焉锖喜⒀獕荷撸ㄈ焉锲诟哐獕?、子癇前期、子癇。妊娠期糖尿?。喝焉锴疤谴x正常，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病。早產(chǎn)：孕周28～<37周分娩。胎膜早破：臨產(chǎn)前發(fā)生胎膜破裂。胎兒生長受限：無法達到應(yīng)有生長潛力的小于胎齡兒。記錄治療情況。確診后規(guī)律用藥判定為治療；確診后未用藥治療、未規(guī)律用藥、用藥后未定期復(fù)查調(diào)整藥物劑量判定為未治療。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 新標準下承德地區(qū)妊娠婦女甲狀腺功能異常情況 2 378例孕婦年齡25(24，29)歲，孕周38+6(38，39+5)周。507例甲狀腺功能正常(正常組)；453例甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能減退癥(甲減)57例(2.39%)、亞臨床甲減15例(0.63%)、低T4血癥378例(15.89%)、甲狀腺功能亢進癥(甲亢)1例(0.04%)、亞臨床甲亢2例(0.08%)。在2012年版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》標準下，甲減、亞臨床甲減、低T4血癥、甲亢、亞臨床甲亢的檢出率分別為0.21%、1.05%、7.53%、1.46%、3.14%[2]。與原參考值標準相比，新標準下妊娠婦女甲減、亞臨床甲減、低T4血癥的漏診率及甲亢、亞臨床甲亢的誤診率降低。

2.2 不同甲狀腺功能孕婦妊娠并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 453例甲狀腺功能異常孕婦中，242例孕婦發(fā)生妊娠并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局，其中妊娠期高血壓疾病44例(9.71%)、妊娠期糖尿病64例(14.13%)、早產(chǎn)36例(7.95%)、胎膜早破88例(19.42%)、胎兒生長受限9例(1.99%)。甲減組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于正常組、妊娠期糖尿病發(fā)生率低于正常組(χ2分別為11.176、6.274，P均<0.05)。亞臨床甲減組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率低于正常組(χ2=8.819，P=0.009)。低T4血癥組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于正常組(χ2=5.520，P=0.024)。低T4血癥組中，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率低于未治療者(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同甲狀腺功能孕婦妊娠并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

甲狀腺激素的分泌受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)，若在調(diào)節(jié)過程中某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，就會出現(xiàn)甲狀腺功能異常。胎兒可通過胎盤從母體獲得甲狀腺激素，這會導(dǎo)致母體甲狀腺激素發(fā)生變化，孕婦甲狀腺激素異常不僅影響母體，還會導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)不良結(jié)局。2011年美國甲狀腺學會(ATA)頒布的指南[4]中首次提出妊娠期TSH參考值范圍，即孕早期0.1～2.5 mIU/L、孕中期0.2～3.0 mIU/L、孕晚期0.3～3.0 mIU/L。我國2012年版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》并未給出妊娠期TSH和FT4的具體參考范圍，而是推薦地區(qū)或醫(yī)院建立各自的妊娠期特異血清甲狀腺功能指標參考值[1]。但目前許多省市醫(yī)院因沒有建立參考標準，基本沿用ATA的參考標準。

本研究在已建立承德地區(qū)特異性甲狀腺功能指標參考值范圍基礎(chǔ)上，統(tǒng)計孕晚期婦女甲狀腺異常發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲減、亞臨床甲減、低T4血癥、甲亢、亞臨床甲亢的發(fā)生率分別為2.39%、0.63%、15.89%、0.04%、0.08%。與2012年版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中的參考值標準相比，新標準下妊娠婦女甲減、亞臨床甲減及低T4血癥的漏診率及甲亢、亞臨床甲亢的誤診率降低。與國內(nèi)學者[5，6]報道的新標準與推薦標準的對比結(jié)果基本一致。這說明建立本地區(qū)妊娠婦女甲狀腺功能指標參考值范圍是十分必要的。

目前國內(nèi)外多項研究結(jié)果顯示甲狀腺功能異常會增加不良妊娠結(jié)局的風險[7]。本研究結(jié)果顯示，453例甲狀腺功能異常孕婦中，242例發(fā)生妊娠并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局，其中妊娠期高血壓疾病44例、妊娠期糖尿病64例、早產(chǎn)36例、胎膜早破88例、胎兒生長受限9例；甲減組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于正常組、妊娠期糖尿病發(fā)生率低于正常組。亞臨床甲減組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率低于正常組。低T4血癥組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于正常組。

甲減組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于正常組，可能原因很多。妊娠期甲減可引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙，導(dǎo)致一氧化氮(NO)釋放減少，血管舒張功能下降，從而增加孕婦心腦血管疾病發(fā)生風險；妊娠期甲減可使孕婦自身的脂類降解作用減弱，TC、TG水平均升高，增加孕婦發(fā)生血管病變的概率[8]；甲狀腺功能減退會使蛋白質(zhì)合成減少，引起水鈉潴留，從而促進子癇前期的發(fā)生等[9]。2014年有學者[10]提出了妊娠期高血壓疾病與甲狀腺功能異常密切相關(guān)的觀點,國外學者[11]也提出妊娠婦女甲狀腺功能低下程度與子癇前期的嚴重程度相關(guān)。對于甲減與早產(chǎn)等其他不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，本研究顯示無明顯相關(guān)性，與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果不一致，考慮與孕婦自身胎盤功能有關(guān)，需進一步擴大樣本量進行研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期婦女低T4血癥的發(fā)生率為15.89%，且妊娠期低T4血癥會增加孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，這與謝俊豪等[12]的觀點相一致。郝文慶等[13]根據(jù)回顧性系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，妊娠期低甲狀腺素血癥的發(fā)生率較高，可能與碘和鐵的營養(yǎng)狀態(tài)、硒攝入量、BMI、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1、胎盤生長因子水平等因素有關(guān)。承德地區(qū)是低碘地區(qū)，萬歡[2]報道本地區(qū)鹽碘濃度下調(diào)之后，妊娠婦女的碘營養(yǎng)整體處于適宜水平。飲食口味偏清淡的妊娠婦女更易出現(xiàn)碘缺乏。本課題組在2017年病例統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，承德地區(qū)多數(shù)孕早期婦女處于碘缺乏狀態(tài)。碘缺乏可能是本地區(qū)低T4血癥發(fā)生率較高的原因。目前大多數(shù)學者均認為，妊娠期低甲狀腺素血癥可能會導(dǎo)致母體發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等情況。谷郁婷等[14]認為，妊娠期高血壓患者的FT4水平更低。本研究發(fā)現(xiàn)，低T4血癥組中，治療者妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率低于未治療者，也間接說明重視單純低T4血癥孕婦有助于減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

多項研究認為，亞臨床甲減會增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率，其機制考慮與TSH升高引起血管內(nèi)皮損傷及血脂代謝異常有關(guān)，但對于是否需要藥物治療仍有爭議。有學者提出,治療會增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生率[15]。張雨薇等[16]認為，雖然治療對胎兒的認知能力改善無益，但應(yīng)該給予孕母治療，且有學者提出，妊娠早期開始小劑量左甲狀腺素治療亞臨床甲減似乎有益[17]。對于妊娠期甲減的治療，不論是中華醫(yī)學會還是美國甲狀腺學會，都建議給予藥物治療以降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。本研究在本地區(qū)參考標準基礎(chǔ)上總結(jié)顯示，對亞臨床甲減的治療與否對于妊娠不良結(jié)局的改善無明顯影響。分析原因，可能是甲狀腺激素水平受嚴格的基因調(diào)控[18,19]，存在個體差異，且孕婦產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)甲減后的治療時間及個體對藥物的敏感性不盡相同，治療效果也會有差異。美國甲狀腺學會推薦甲狀腺自身抗體(TPOAb)陰性者可不給予治療，但需動態(tài)觀察甲狀腺功能。所以，對亞臨床甲減孕婦應(yīng)加行TPOAb檢查，再決定是否治療。

綜上所述，建立地區(qū)或醫(yī)院特異性妊娠期血清甲狀腺功能指標參考值有助于降低誤診率、漏診率；孕晚期甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠并發(fā)癥發(fā)生，需加強孕晚期甲狀腺功能監(jiān)測；甲狀腺功能異常的藥物治療需因人而異。此外，本研究中甲亢及亞臨床甲亢孕婦例數(shù)過少，與部分患者失訪有關(guān)，需進一步對該類人群進行隨訪。