回翔，范晴晴，徐航，葛衛(wèi)紅

針對(duì)房顫高危人群（CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2分）預(yù)防血栓栓塞和腦卒中，口服抗凝藥物治療具有不可替代的作用。但是口服抗凝藥物對(duì)房顫相關(guān)認(rèn)知障礙的影響，目前存在兩種相悖的觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)認(rèn)為，抗凝藥物可以通過減輕患者遠(yuǎn)期血管栓塞、腦卒中的發(fā)生率，提高腦血流量，預(yù)防認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生[6]；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，抗凝治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致腦微出血、海馬萎縮等腦小血管疾病，增加認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)生的可能性[7]。探索抗凝治療在房顫患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的作用以及可能的防治方案，對(duì)于改善患者生活質(zhì)量，延緩癡呆進(jìn)展有重要價(jià)值。因此本文將就這一問題進(jìn)行系統(tǒng)回顧，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed，Cochrane library，Web of Science，ScienceDirect，中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），萬方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2018 年12 月1 日。中文關(guān)鍵詞為“心房顫動(dòng)”、“房顫”、“癡呆”、“認(rèn)知障礙”、“抗栓”、“抗凝”、“華法林”、“新型口服抗凝藥物”、“利伐沙班”、“達(dá)比加群酯”、“阿哌沙班”、“依度沙班”；英文關(guān)鍵詞為“AF”、“dementia”、“cognitive disorder”、“antithrombotics”、“anticoagulants”、“warfarin”、“novel oral anticoagulants”、“NOACs”、“rivaroxaban”、“dabigatran”、“apixaban”和“edoxaban”。分別進(jìn)行標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞檢索，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

建立了基于PICOS 原則[包含研究對(duì)象（patient/population）、干預(yù)措施或暴露因素（intervention/exposure）、對(duì)照措施或可比較的干預(yù)措施（comparison/control）、研究結(jié)局（outcome）和研究設(shè)計(jì)方案（study design）五個(gè)研究要素]的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入＞18 歲無癡呆史的永久性、持續(xù)性和陣發(fā)性房顫患者。（2）干預(yù)措施為口服抗凝藥物，包括華法林和新型口服抗凝藥物（NOAC，包括利伐沙班、達(dá)比加群酯、阿哌沙班、依度沙班）。當(dāng)研究對(duì)比兩種抗凝藥物時(shí)，進(jìn)行亞組分析。（3）對(duì)照組為安慰劑組或阿司匹林及其他抗凝藥的干預(yù)組，比較華法林組不同治療窗內(nèi)時(shí)間（TTR）的研究也被納入。（4）主要結(jié)果是房顫患者癡呆或認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。癡呆癥或認(rèn)知障礙必須根據(jù)臨床判斷、精神狀態(tài)檢查結(jié)果、認(rèn)知狀態(tài)測(cè)試、神經(jīng)心理學(xué)和生理學(xué)測(cè)試以及癡呆癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[如國(guó)際疾病分類（ICD）[8-9]，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）[10]，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[11]等]進(jìn)行診斷。次要結(jié)果是華法林治療期間高或低TTR 與癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。高TTR 定義為TTR≥75%或最高四分位數(shù)，低TTR 定義為TTR≤25%或最低四分位數(shù)。（5）研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和觀察性（前瞻性、回顧性隊(duì)列或橫斷面研究）研究，同一研究者的不同項(xiàng)目也被納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者已患有中度或重度認(rèn)知障礙或其他類型心律失常；（2）僅單用抗血小板藥物的研究；（3）排除病例報(bào)告、病例系列、綜述和系統(tǒng)回顧。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀所有檢索文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。如有分歧，通過討論或由第3 位評(píng)價(jià)員參與確定。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)提取數(shù)據(jù)，主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)別或地區(qū)、研究類型（RCT、觀察性研究和病例對(duì)照研究）、受試者信息（性別、年齡、樣本量和腦卒中史）、隨訪時(shí)間、房顫類型、CHADS2或CHA2DS2-VASc 評(píng)分、癡呆診斷或認(rèn)知能力評(píng)估、結(jié)局指標(biāo)及OR、RR、HR 和對(duì)應(yīng)的95%CI。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）質(zhì)量評(píng)分法對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括選擇、可比性和結(jié)局，總分為9 分，≥6 分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager（RevMan）5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先采用 c2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1），I2≤25%表明異質(zhì)性較小，25%＜I2≤50%為中等程度異質(zhì)性，I2＞50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。當(dāng)各研究結(jié)果間異質(zhì)性可以接受時(shí)（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)各研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性時(shí)（I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析并進(jìn)行亞組和敏感性分析以探索異質(zhì)性的來源。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

檢索出文獻(xiàn)1 142 篇，中文文獻(xiàn)63 篇,英文文獻(xiàn)1 079 篇，經(jīng)過多輪篩選最終納入14 篇原始文獻(xiàn)（英文13 篇，中文1 篇），共797 851 例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。各研究均評(píng)價(jià)了口服抗凝治療對(duì)房顫患者認(rèn)知功能障礙或癡呆的影響，主要覆蓋美國(guó)、歐洲和中國(guó)，基本均為觀察性研究，14 篇為高質(zhì)量研究，見表1。

2.2 抗凝治療與未抗凝治療房顫患者認(rèn)知功能障礙或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比較（圖2）

共有11 項(xiàng)研究比較了口服抗凝治療組（包括華法林和NOAC）與未抗凝治療組（未采取治療或單用抗血小板藥物）共782 732 例房顫患者繼發(fā)癡呆或認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，無論長(zhǎng)期服用華法林還是NOAC，均能顯著降低房顫患者的認(rèn)知功能減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P=0.02）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分

圖2 抗凝治療與未抗凝治療患者心房顫動(dòng)合并認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)比的森林圖

2.3 長(zhǎng)期口服與未口服華法林的患者房顫合并認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)的比較（圖3）

共有5 項(xiàng)研究討論了共計(jì)336 977 例長(zhǎng)期口服與未口服華法林房顫患者認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，與不服用華法林相比，口服華法林能顯著降低房顫患者的認(rèn)知功能減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.92，95%CI：0.89～0.96，P＜0.0001）。

在正常情況下，由于受到基站和ATS中的ProSe服務(wù)器共同控制，列車之間的D2D通信的資源分配、流程控制、信令交互都能比較順利地進(jìn)行，但是如果通信網(wǎng)絡(luò)或者ATS系統(tǒng)故障，此時(shí)D2D通信可能失去了ProSe服務(wù)器的控制，需要額外措施保障行車安全。在通信網(wǎng)絡(luò)或者ATS系統(tǒng)出現(xiàn)故障的情況下，出于安全考慮，處于故障區(qū)域中的列車應(yīng)啟動(dòng)應(yīng)急措施，減速或者制動(dòng)停車并切換為CM(超速防護(hù)下的人工駕駛模式)或者RM(限制人工駕駛模式)受人工控制。考慮到出現(xiàn)的故障可能是局部故障，為了兼顧全線的運(yùn)行，同時(shí)還要兼顧故障時(shí)列車與現(xiàn)場(chǎng)的反應(yīng)時(shí)間、運(yùn)營(yíng)效率以及運(yùn)行安全，引入列車自組織列車識(shí)別與D2D通信方式。

2.4 服用NOAC 與華法林的患者房顫合并認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)的比較（圖4）

兩項(xiàng)研究（共449 360 例房顫患者）討論了使用NOAC 或華法林認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，在降低房顫患者認(rèn)知功能減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)方面，華法林與NOAC 的差異并不顯著（HR=0.69，95%CI：0.35～1.34，P=0.27）。

圖3 長(zhǎng)期口服與未口服華法林的患者心房顫動(dòng)合并認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)比的森林圖

圖4 服用NOAC 與華法林的患者心房顫動(dòng)合并認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)比的森林圖

2.5 低TTR 組與高TTR 組房顫合并認(rèn)知功能障礙或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比較（圖5）

兩項(xiàng)研究（共7 065 例房顫患者）探討了服用華法林者發(fā)生認(rèn)知功能減退和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，在長(zhǎng)期口服華法林預(yù)防腦卒中的房顫患者中，TTR與認(rèn)知功能減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病率存在一定關(guān)聯(lián)。與TTR＞75%相比，TTR≤25%的患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=3.02，95%CI：1.12～8.19，P=0.03），但 是TTR 在25%～50%（HR=2.44，95%CI：0.95～6.22，P=0.06）以 及50%～75%（HR=1.75，95%CI：0.90～3.39，P=0.10）區(qū)間內(nèi)的患者，TTR 與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。

2.6 Meta 分析敏感性分析和發(fā)表偏移的漏斗圖（圖6）

對(duì)于納入超過2 篇文獻(xiàn)的Meta 分析進(jìn)行敏感性分析，包括抗凝治療組與未抗凝治療組比較以及使用華法林與未服用華法林比較，依次逐個(gè)剔除納入文獻(xiàn)。結(jié)果顯示剔除任一文獻(xiàn)均不顯著影響RR合并值及其置信區(qū)間，結(jié)論也保持一致，Meta 分析結(jié)果較為可靠。各項(xiàng)分析漏斗圖顯示均不存在發(fā)表偏倚，表明合并效應(yīng)量結(jié)果可靠。

圖5 低TTR 組與高TTR 組在心房顫動(dòng)合并認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)比的森林圖

圖6 Meta 分析敏感性分析和發(fā)表偏移的漏斗圖

3 討論

心房顫動(dòng)是已證實(shí)的認(rèn)知功能障礙和癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，房顫與癡呆還存在許多共同的危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭、吸煙酗酒、失眠等[24-26]。有研究發(fā)現(xiàn)，CHADS2評(píng)分每提高1 分，血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)提高54%，阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)提高40%[27]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，住院房顫患者血管性認(rèn)知障礙發(fā)生率為40.3%，隨著年齡的增大，CHA2DS2-VASc 評(píng)分的增高VCI 發(fā)生率增加[28]。故高血栓風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)也顯著提高。

目前有觀點(diǎn)認(rèn)為抗凝藥物可以通過減輕患者遠(yuǎn)期血管栓塞、腦卒中的發(fā)生率，提高腦血流量，預(yù)防認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)房顫伴有癡呆患者較不伴癡呆者凝血酶產(chǎn)生增加且纖維蛋白更新加快，長(zhǎng)期使用華法林抗凝可減少房顫患者癡呆的發(fā)病，但是排除年齡因素影響后，這種差異只達(dá)臨界顯著性[6]。另一種觀點(diǎn)是抗凝治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致腦微出血、海馬萎縮等腦小血管疾病，增加認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)生的可能性[7]。以往針對(duì)這一問題進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)因納入研究不全、文獻(xiàn)較少、納入的橫斷面研究較多，未得出統(tǒng)一的結(jié)論。Moffitt 等[29]的Meta 分析未能顯示口服抗凝的房顫患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，而Cheng 等[30]的研究卻證實(shí)了口服抗凝治療與降低癡呆發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)。

本文首先薈萃了11 項(xiàng)探討口服抗凝治療與認(rèn)知功能障礙及癡呆的關(guān)聯(lián)性的研究。結(jié)果顯示，與不接受抗栓治療或僅服用阿司匹林組相比，口服抗凝藥物組認(rèn)知功能障礙及癡呆發(fā)生率明顯降低，（RR=0.74，95%CI：0.58～0.95），敏感性較好，但是異質(zhì)性較大。對(duì)其中明確使用華法林抗凝的5 項(xiàng)研究、336 977 例患者的Meta 分析顯示，口服華法林與降低認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)病率存在關(guān)聯(lián)（RR=0.92，95%CI：0.89～0.96），敏感性較好且異質(zhì)性較低。故認(rèn)為口服抗凝治療，尤其是長(zhǎng)期口服華法林，與房顫合并認(rèn)知功能障礙及癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低存在顯著關(guān)聯(lián)?？鼓委熆赡茉谀X內(nèi)發(fā)揮了提高腦血流量，減少微血管栓塞形成的作用，從而抑制了認(rèn)知功能障礙及癡呆的發(fā)生，是潛在的保護(hù)因素。

其次，針對(duì)長(zhǎng)期口服華法林的房顫患者，抗凝達(dá)標(biāo)程度與癡呆風(fēng)險(xiǎn)存在一定關(guān)聯(lián)，此結(jié)論與之前的研究均一致。與TTR≤25%相比，保持TTR＞75%可以顯著降低癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=3.02，95%CI：1.12～8.19）。因此，定期復(fù)查監(jiān)測(cè)INR，合理調(diào)整劑量以維持較高的TTR，不僅有效預(yù)防腦卒中、血栓或出血事件的發(fā)生，還是房顫合并癡呆的有效保護(hù)因素。

兩項(xiàng)研究比較了NOACs 與華法林的作用，認(rèn)為其差異并不顯著（HR=0.69，95%CI：0.35～1.34），且異質(zhì)性較大，有待補(bǔ)充研究。La Brooy 等[31]報(bào)道了1 例89 歲房顫患者在接受達(dá)比加群酯預(yù)防腦卒中的治療后出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的病例。研究者排除了其它可能的影響因素，并停用達(dá)比加群酯并改服華法林治療，2 周后患者認(rèn)知功能得到顯著改善，2 個(gè)月后患者生活自理能力完全恢復(fù)并且認(rèn)知功能進(jìn)一步得到改善。故本文并未得出華法林與NOACs 在預(yù)防房顫合并癡呆中孰優(yōu)孰劣的結(jié)論，建議臨床根據(jù)實(shí)際情況謹(jǐn)慎合理制定抗凝方案。

最后，本文存在一定的局限性。納入文獻(xiàn)均為觀察性研究，可能存在潛在的選擇偏倚，嚴(yán)重影響異質(zhì)性。其次，一項(xiàng)研究認(rèn)為NOAC 治療后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較低，但在比較NOAC 和華法林時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，仍有待進(jìn)一步補(bǔ)充研究并且慎重解釋此結(jié)果。最后，各項(xiàng)研究雖均以口服抗凝藥為試驗(yàn)組，但藥物種類、劑量、用藥時(shí)間不明確或不一致，各研究認(rèn)知功能評(píng)分系統(tǒng)也不一致，影響了研究的異質(zhì)性和總體質(zhì)量。

本文系統(tǒng)回顧了口服抗凝治療與認(rèn)知功能障礙及癡呆相關(guān)的研究。結(jié)果顯示，與不接受抗凝治療或僅服用阿司匹林相比，接受口服抗凝治療的房顫患者認(rèn)知功能障礙及癡呆發(fā)生率明顯降低，提示抗凝藥物可能預(yù)防延緩認(rèn)知功能障礙或癡呆的發(fā)生。NOAC 和華法林比較暫無顯著差異，仍有待進(jìn)一步研究，建議臨床根據(jù)具體情況合理制定抗凝方案。最后，針對(duì)長(zhǎng)期口服華法林的房顫患者，抗凝達(dá)標(biāo)程度與癡呆風(fēng)險(xiǎn)存在一定關(guān)聯(lián)。臨床醫(yī)生藥師應(yīng)指導(dǎo)患者定期復(fù)查監(jiān)測(cè)INR 以及調(diào)整劑量，維持較高的TTR，預(yù)防腦卒中、血栓或出血事件以及認(rèn)知功能障礙及癡呆的發(fā)生。