楊秋媚

(福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 福州 350108)

免疫系統(tǒng)維持著人體正常的免疫反應(yīng)，對(duì)預(yù)防各種微生物等外來(lái)物的入侵、維護(hù)健康起著重要的作用。但人體免疫力過(guò)強(qiáng)就可能對(duì)外部侵入的物質(zhì)反應(yīng)過(guò)度而出現(xiàn)各種異常癥狀，即通常所說(shuō)的“過(guò)敏”。例如，塵埃、花粉、藥物或食物等都可能成為變應(yīng)原，引發(fā)變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、蕁麻疹以及食物過(guò)敏等，嚴(yán)重的甚至?xí)?duì)自身的組織細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，患上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及惡性貧血等自身免疫性疾病。免疫抑制劑是一類抑制機(jī)體異常免疫反應(yīng)而降低組織損傷的化學(xué)或生物物質(zhì)。目前，免疫抑制劑在臨床上主要應(yīng)用于器官移植后產(chǎn)生的排異反應(yīng)和自身免疫病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和皮膚真菌病等)的治療。

本文介紹免疫抑制劑的分類以及幾種常見(jiàn)的免疫抑制劑的免疫抑制機(jī)理和應(yīng)用，為公眾了解異常免疫反應(yīng)的防御提供基本資料。

1 免疫抑制劑的種類

不同的免疫抑制劑存在著不同程度的毒副作用，并且療效不一，通常采用聯(lián)合用藥的方式降低藥物的劑量和毒副作用。目前，免疫抑制劑可分為以下8類： ①糖皮質(zhì)激素類，如潑尼松、甲潑尼松和甲潑松龍等；②烷化劑，如環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥等；③抗代謝物，如嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤和咪唑立賓等；④核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑，如羥基脲、青霉胺和來(lái)氟米特等；⑤植物藥，主要有雷公藤多苷和白芍總苷等；⑥鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯等；⑦雷帕霉素靶分子抑制劑，如西羅莫司和胍立莫司等；⑧生物藥品和單克隆抗體，如抗胸腺細(xì)胞免疫蛋白、莫羅單抗-CD3、達(dá)利珠單抗、巴利昔單抗、依法珠單抗和那他珠單抗[1]等。

2 常見(jiàn)的免疫抑制劑及其作用機(jī)理與醫(yī)療應(yīng)用

2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是一類由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成的甾體類化合物。20世紀(jì)60年代糖皮質(zhì)激素類藥物首次應(yīng)用于器官移植取得了較好的療效，并且發(fā)展迅速，成為基礎(chǔ)免疫抑制方案中的重要藥物。除此之外，大量的研究表明： 糖皮質(zhì)激素對(duì)于治療過(guò)敏、哮喘、抑郁癥等也都具有顯著的功效。

糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)便與其相應(yīng)的受體結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物能夠向細(xì)胞核移行，并作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)核因子κB抑制蛋白基因(IκB)表達(dá),生成IκB分子。NF-κB雖然是與白介素-6(IL-6)等多種細(xì)胞因子和免疫球蛋白的基因表達(dá)有密切關(guān)系的轉(zhuǎn)錄因子,但在細(xì)胞中仍以與IκB分子結(jié)合的狀態(tài)存在。在蛋白激酶的作用下，IκB分子磷酸化后從NF-κB解離。NF-κB向細(xì)胞核移行誘導(dǎo)基因表達(dá)。由于IκB分子是類固醇,大量磷酸化后能夠抑制NF-κB的活性，進(jìn)而減少了淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，T細(xì)胞激活受到影響。

糖皮質(zhì)激素多用于治療自身免疫疾病，如各種血管炎性疾病、自身免疫性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等異常免疫疾病來(lái)緩解癥狀；在異體器官移植手術(shù)后通常使用糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用抑制免疫性排斥反應(yīng)；此外，糖皮質(zhì)激素還可用于重癥過(guò)敏性疾病的治療。

2.2 環(huán)孢素A 環(huán)孢素A(CsA)是Sabdimmune于1969年從真菌Tolyp-ocladiuminflatum Gams的代謝產(chǎn)物中分離純化到的一個(gè)含有11個(gè)氨基酸的環(huán)肽。1976年CsA被首次報(bào)道了具有免疫抑制作用，1978年起開(kāi)始用于臨床器官移植，可以預(yù)防排斥反應(yīng)。由于CsA選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞,對(duì)其他增殖快的細(xì)胞影響較小，因此成為廣泛運(yùn)用的免疫抑制劑之一。

CsA在進(jìn)入細(xì)胞后便與位于胞漿內(nèi)的受體-環(huán)孢素A結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合體發(fā)揮作用，該復(fù)合體的靶分子——細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)鈣蛋白會(huì)喪失磷酸酶活性，最終抑制白介素-2(IL-2)、γ-干擾素(Interferon-γ, IFN-γ)等細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻斷了T細(xì)胞活化和增殖。這種抑制作用見(jiàn)效于T細(xì)胞受刺激后的4 h以內(nèi)，抑制T細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期或從DNA合成前期進(jìn)入合成期，如在激活過(guò)程的后期再應(yīng)用CsA就不能阻止T細(xì)胞增殖和DNA合成[2]。此外CsA還可能影響抗原遞呈細(xì)胞遞呈移植物抗原的能力，并且抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，減少炎性介質(zhì)和抗體的產(chǎn)生。

CsA主要用于腎、肝、心、肺、骨髓移植的抗排異反應(yīng)以及自身免疫性疾病的治療，通常將其與糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑混合使用。CsA的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在對(duì)腎和心血管系統(tǒng)的威脅，如果嚴(yán)格控制劑量、縮短療程或混合其他免疫抑制劑便能降低毒副作用。

2.3 FTY720 FTY720又名芬戈莫德，是日本Fujita教授與Yoshitom藥品公司于1994年合作從冬蟲(chóng)夏草培養(yǎng)液中分離出的鞘氨醇樣抗生素——多球殼菌素經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到的活性成分。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制都異于其他免疫抑制劑，具有用量小、活性高、毒副作用少的優(yōu)點(diǎn)，是一種效果良好的新型免疫抑制劑。

FTY720是通過(guò)加速外周循環(huán)血中的淋巴細(xì)胞歸巢,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮其免疫抑制作用的[3]。機(jī)體內(nèi)存在的1-磷酸鞘氨醇受體1(S1P1)主要循環(huán)淋巴組織產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞，在激活自身免疫的情況下，這些細(xì)胞能穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥、脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)變性等癥狀。FTY720通過(guò)磷酸化并結(jié)合1-磷酸鞘氨醇受體15(S1P15)，使受體從細(xì)胞膜內(nèi)化并降解，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞從淋巴組織流出的信號(hào)缺失。因此，自身免疫淋巴細(xì)胞被保留在淋巴組織中，有效防止其對(duì)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害[4]。

FTY720已在肺、肝、腎等器官移植的臨床應(yīng)用中被廣泛應(yīng)用，在治療重癥肌無(wú)力方面效果較好，今后有可能成為治療人類重癥肌無(wú)力疾病的藥物。此外,FTY720還可以用于治療其他自體免疫性疾病,如自發(fā)性皮炎、硬球?qū)雨P(guān)節(jié)炎等。

2.4 他克莫司 他克莫司是日本藤澤集團(tuán)于1984年從筑波鏈球菌發(fā)酵物中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，1989年Starzl等首次將其用于肝移植。他克莫司與CsA同屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，但它用于免疫抑制作用時(shí)的效果強(qiáng)于CsA，大約是CsA的10～100倍。

他克莫司不僅抑制T細(xì)胞抗原受體、分化簇3(CD3)復(fù)合體介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，也通過(guò)抑制其他細(xì)胞表面分子的活化起作用。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞后與免疫抑制蛋白FKBP12結(jié)合形成免疫抑制復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶的肽基脯氨酰順/反異構(gòu)酶的活性，抑制T淋巴細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子去磷酸化，阻止其移入細(xì)胞核內(nèi)，從而抑制T細(xì)胞的活化以及IL-2等細(xì)胞因子的合成。

他克莫司現(xiàn)已成功應(yīng)用于心臟、肝臟和腎臟等實(shí)體器官移植,其在肝移植方面的效果優(yōu)于CsA。

2.5 雷帕霉素 雷帕霉素(RPM)是于20世紀(jì)70年代初由加拿大Ayerst研究所從吸水性鏈霉菌發(fā)酵液中提取出來(lái)的一種內(nèi)酯類化合物。20世紀(jì)70年代末期，Martal等首先發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用。大量研究表明它在預(yù)防同種異體腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)、各種支架管置入導(dǎo)致的血管再狹窄中具有重要作用，是一種新型強(qiáng)效的免疫抑制劑。

同他克莫司一樣，RPM也能與FKBP12結(jié)合成免疫抑制復(fù)合物(RPM-FKBP12)，后者能與哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)結(jié)合，阻斷IL-2等受體后信號(hào)傳遞，發(fā)揮強(qiáng)有力的免疫抑制作用。

雷帕霉素主要用于防治腎、肝等移植物的排異反應(yīng),尤其適用于并發(fā)腎功能不良、震顫、高血壓的患者。