張珊珊 季一飛 張 翼 屈戰(zhàn)利 周華勇

川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 四川省南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川南充 637000

近年來(lái)，腦卒中的患病率及發(fā)病率逐年增加，雖然針對(duì)腦卒中的預(yù)防及治療均取得較好的效果，使卒中后患者生存率顯著提高[1]，但患者的致殘率、并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，年齡超過60 歲的新診斷癲癇患者中，約50%由腦卒中所致[2]，而腦卒中后繼發(fā)癲癇的患者共患抑郁的發(fā)病率為58.33%[3]，明顯高于腦卒中后抑郁的發(fā)病率（33.5%）[4]。既往對(duì)于卒中后癲癇共病抑郁的認(rèn)識(shí)不足，往往忽略了對(duì)情緒障礙的及時(shí)治療，影響患者預(yù)后。拉莫三嗪是廣譜抗癲癇藥物，草酸艾司西酞普蘭是治療抑郁癥的一線藥物。本文旨在觀察拉莫三嗪聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療腦卒中后癲癇共病抑郁患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月～2018 年8 月四川省南充市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的腦卒中后癲癇共病抑郁患者126 例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組63 例，其中男32 例（50.7%），女31 例（49.2%）；平均年齡（63.63±5.55）歲；腦梗死36 例（57.1%），腦出血27 例（42.8%），腦卒中病程2 周～3 年，平均（1.85±0.54）年。觀察組63 例，其中男30 例（47.6%），女33 例（52.3%）；平 均 年 齡（65.14±4.12 歲）；腦梗死38 例（60.3%），腦出血25 例（39.6%）；腦卒中病程2 周～3 年，平均（2.05±0.67）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦卒中后癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]及抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中前已有癲癇、抑郁癥病史者；②其他腦部疾病及全身疾病所致癲癇者；③藥物所致抑郁癥及癲癇發(fā)作者；④失語(yǔ)、嚴(yán)重視、聽功能及意識(shí)障礙不能配合者；⑤合并其他精神障礙疾病者。本研究均征得患者同意并簽署知情同意書，且通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予拉莫三嗪治療（湖南三金制藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：211516）初始劑量25 mg/d；每2 周增加25 mg，分早晚各1 次，維持劑量100 mg/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)用草酸艾司西酞普蘭（靈北醫(yī)藥信息咨詢有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150163），初始劑量5 mg，1 次/d，1 周后加量至維持劑量10 mg，1 次/d，連續(xù)給藥3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對(duì)患者抑郁狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[8]。HAMD 量表由24 個(gè)小項(xiàng)目組成。采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法。結(jié)果判讀：總分＜8 分，正常；8～20 分：可能有抑郁癥；21～35 分，肯定有抑郁癥；＞35分，嚴(yán)重抑郁癥。

采用國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估腦卒中引起的神經(jīng)功能損害程度[9]，量表由11 個(gè)小項(xiàng)目組成。評(píng)分范圍0～42 分，評(píng)分越高，提示腦卒中后神經(jīng)功能損害程度越重。

采用Barthel 指數(shù)評(píng)估量表（BI）評(píng)估患者日常生活活動(dòng)度[10]。量表由10 個(gè)項(xiàng)目組成。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：≥60 分：輕度殘疾，生活基本自理；40～＜60 分：中度殘疾，生活需要幫助；20～＜40 分：重度殘疾，生活依賴明顯；＜20 分：完全殘疾，生活完全不能自理。

采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估[11]。該表由30 個(gè)小項(xiàng)目組成。總分范圍為0～30 分。結(jié)果判讀：評(píng)分27～30 分，正常；＜27 分，認(rèn)知功能障礙，其中21～26 分為輕度，10～20分為中度，0～9 分為重度。

比較兩組患者用藥前后癲癇發(fā)作的頻率、藥物不良反應(yīng)及HAMD 量表評(píng)分、NIHSS 量表評(píng)分、BI、MMSE 量表評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較

治療前，兩組患者癲癇發(fā)作頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率均較治療前明顯減少（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較（次/月，）

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較（次/月，）

2.2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評(píng)分比較

治療前，兩組HAMD、NIHSS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組HAMD、NIHSS 評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后MMSE 評(píng)分及BI 比較

治療前，兩組MMSE 評(píng)分及BI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組BI 及MMSE 評(píng)分均較治療前上升（P＜0.05），且觀察組高于同期對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較

兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

卒中后癲癇是腦卒中常見并發(fā)癥，根據(jù)發(fā)病時(shí)間不同，分為早發(fā)型癲癇及晚發(fā)型癲癇。早發(fā)型癲癇的發(fā)生與血腦屏障的破壞、腦組織缺血缺氧導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣離子濃度升高、腦水腫、腦代謝改變有關(guān)；晚發(fā)型癲癇則與神經(jīng)膠質(zhì)增生、瘢痕修復(fù)、選擇性神經(jīng)元丟失、神經(jīng)變性、慢性炎性反應(yīng)、突觸可塑性改變等有關(guān)[5]。最新研究[3]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作頻率、NIHSS 評(píng)分、HAMA 評(píng)分是卒中后癲癇患者共病抑郁的危險(xiǎn)因素。此外，患者社會(huì)、家庭地位的突然轉(zhuǎn)變、對(duì)治療效果的擔(dān)憂、懼怕藥物的副作用等多方面因素，也使患者易產(chǎn)生抑郁情緒。

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評(píng)分比較（分，）

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評(píng)分比較（分，）

注：HAMD：漢密爾頓抑郁量表；NIHSS：國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

表3 兩組治療前后MMSE 評(píng)分及BI 比較（）

表3 兩組治療前后MMSE 評(píng)分及BI 比較（）

注：BI：Barthel 指數(shù)；MMSE：簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表

表4 兩組藥物不良反應(yīng)比較（例）

目前，卒中后癲癇共病抑郁是全球研究的熱點(diǎn)之一，但其病理發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能包括：①腦卒中可導(dǎo)致5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元纖維受損害，影響5-HT、去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)通路的傳導(dǎo)，導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少[12]；②腦卒中使C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子釋放增加，引起機(jī)體炎性反應(yīng)，抑制前額葉及基底節(jié)區(qū)5-HT 的合成[13]；③腦卒中后應(yīng)激反應(yīng)可使海馬區(qū)谷氨酸的活性增加，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BNDF）的功能受抑制及BNDF 表達(dá)水平下降，從而抑制神經(jīng)再生及突觸的可塑性[14]；④腦卒中后機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)可激活下丘腦-垂體-軸（HPA），促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的釋放增加，導(dǎo)致HPA 負(fù)反饋環(huán)路受到抑制，進(jìn)一步激活HPA，可直接損傷海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞[13]。腦卒中后癲癇共病抑郁同時(shí)受到腦卒中、癲癇、抑郁3 種疾病的相互影響，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，疾病的治療也將更為困難，故在臨床上要及時(shí)發(fā)現(xiàn)腦卒中患者是否共病抑郁，積極給予藥物治療，改善患者的預(yù)后。

草酸艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取劑（SSRI），通過抑制5-HT 再攝取，有效改善卒中患者抑郁癥狀[15]。西酞普蘭在低劑量時(shí)具抗驚厥作用，超高劑量或過量給藥時(shí)，具促驚厥作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的西酞普蘭不僅可改善患者的抑郁癥狀，且不增加癲癇再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。其主要作用機(jī)制可能是西酞普蘭可提高海馬區(qū)多巴胺（DA）和5-HT 的表達(dá)水平，特別是5-HT3 受體可以刺激海馬的GABA 能抑制性中間神經(jīng)元，從而提高陣攣性癲癇發(fā)作閾值，減少癲癇發(fā)作[17]。

Conrad 等[18]發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評(píng)分越高，腦卒中后發(fā)生癲癇發(fā)作的可能性越大，其認(rèn)知能力、生活自理能力越差，可能導(dǎo)致或加重抑郁。本研究發(fā)現(xiàn)，草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合拉莫三嗪治療可促進(jìn)患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。其作用機(jī)制可能是：西酞普蘭可通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)細(xì)胞遷移和缺血腦梗死周圍區(qū)域的微血管生成來(lái)促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)[19-20]；可通過改善應(yīng)激及炎性反應(yīng)、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡及改變代謝產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用[21-23]；也可通過引起腦源性神經(jīng)影響因子（BNDF）的表達(dá)增加，促進(jìn)神經(jīng)突觸的形成及神經(jīng)元的重塑，改善神經(jīng)功能及認(rèn)知功能[3]。此外，兩組患者在治療期間，藥物不良反應(yīng)少，且兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示藥物的安全性好。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭可改善患者的抑郁癥狀，促進(jìn)認(rèn)知功能及神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，且不增加癲癇再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，安全性好，值得臨床推廣，但在臨床中使用時(shí)，需注意西酞普蘭的劑量不能過量，以免藥物副作用的發(fā)生。