中國新藥“出?！庇?/h1>
2019-11-21 11:18馬肅平
南方周末 2019-11-21
1959年，F(xiàn)OSUN PHARMA的曲安奈德首次在FDA獲批，這是中國制藥業(yè)探索“出?！钡淖钤鐕L試。之后的“出?！睔v程中，沒有一款中國企業(yè)自主研發(fā)的新藥，尤其是抗腫瘤新藥在FDA獲批上市。
“過去，中國的臨床試驗一直飽受國際詬病，認為質(zhì)量不好、合規(guī)有問題，澤布替尼的臨床試驗打破了固有的看法。這是首個主要依靠中國的研究數(shù)據(jù)，在國外獲批上市的中國新藥。”
“從某種意義上來說，百濟神州上一個階段的故事講到頭了，商業(yè)化是完全不同的一種能力，這個能力幾乎無法被之前的成功所驗證?！?/p>
南方周末記者 馬肅平
十點不到，百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱就早早抵達了會場。2019年11月18日，這天早上，通過新聞發(fā)布會，超過30家媒體的記者想要采訪他。
三天前，這家本土生物制藥企業(yè)剛剛宣布，公司自主研發(fā)的抗癌新藥澤布替尼通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，適用于淋巴瘤里兇險程度很高的套細胞淋巴瘤。
獲批上市當(dāng)天，百濟神州在港股和美股的股價暴漲，較一個月前幾乎翻倍。短短兩個月內(nèi)，這家專注于抗腫瘤新藥研發(fā)的企業(yè)仿佛坐了一趟“過山車”——先是9月遭到沽空機構(gòu)“狙擊”，市值蒸發(fā)逾61億港元；又在11月迎來爆發(fā)——醫(yī)藥巨頭安進（Amgen）以27億美元收購其兩成股份。
在此之前，成立9年的百濟神州一直在燒錢，沒有一款自研新藥上市，主要依靠融資輸血。最近四年的凈虧損已達14.46億美元。
擁有百年歷史的FDA是影響全球藥品監(jiān)管規(guī)則的權(quán)威機構(gòu)，代表國際一流水準(zhǔn)?！斑@是首款獲得FDA批準(zhǔn)的中國自主研發(fā)的抗癌新藥，開創(chuàng)了中國藥企進入國際市場的新紀元?！惫枮I血液病腫瘤研究所所長馬軍評價道。
澤布替尼的獲批上市，也罕見地“出圈”登上微博熱搜，引發(fā)了公眾對于一款抗癌新藥的關(guān)注?！案膶懥酥袊拱┧帯贿M不出的尷尬歷史?！薄度嗣袢請蟆吩谖恼轮袑懙?。
不過，研發(fā)者卻頗為低調(diào)。新聞發(fā)布會現(xiàn)場，主持人請百濟神州高級副總裁、化學(xué)研發(fā)負責(zé)人王志偉講講澤布替尼研發(fā)過程中“印象最深的一兩件事”，這位寡言的科學(xué)家想了半天，“沒什么閃光感人的故事，也沒什么特別的高光時刻?！?/p>
此時，距離這款新藥最初的立項，已經(jīng)過去了7年零6個月；距離中國制藥業(yè)探索“出?！?，已相隔六十年。
六十年探索，
難過FDA關(guān)
1959年，F(xiàn)OSUN PHARMA的曲安奈德首次在FDA獲批，這是中國制藥業(yè)探索“出?！钡淖钤鐕L試。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，截至2018年11月，中國藥企在FDA共獲得335個獲批申請?zhí)?，涉及品種207個、企業(yè)34家。這些藥基本都是原料藥或仿制藥，原創(chuàng)性不高，利潤也不高。過往的“出海”歷程中，沒有一款中國企業(yè)自主研發(fā)的新藥，尤其是抗腫瘤新藥在FDA獲批上市。
最為接近的一次發(fā)生在2000年——FDA批準(zhǔn)了一家美國制藥企業(yè)的新藥申請，同意將亞砷酸（砒霜的水溶物）用于治療急性早幼粒細胞白血病?！斑@其實是哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的發(fā)明，可惜當(dāng)時中國沒有專利保護意識，沒有申報專利?！笔煜み@段歷史的馬軍一直對此抱憾。
也正是在2001年中國加入世界貿(mào)易組織前后，國內(nèi)藥企逐漸意識到FDA這塊“金字招牌”的價值。把藥賣到海外去，收益本就可觀。更何況，F(xiàn)DA的名頭加持對藥品打入歐盟、日本等發(fā)達國家的市場也有幫助。
不過當(dāng)時，國內(nèi)藥企的研發(fā)創(chuàng)新能力幾乎為零，出口原料藥和仿制藥才是主要的“出?！蹦Ｊ?。積極嘗試新藥申報的，反倒是一些中藥企業(yè)。天士力的復(fù)方丹參滴丸一直被視為“中藥國際化標(biāo)桿”，從1996年向FDA申請注冊至今已二十年，三期臨床試驗宣稱早已完成，但能否成功獲批仍不得而知。
“批準(zhǔn)臨床試驗和批準(zhǔn)藥品上市，中間還相差十萬八千里?！瘪R軍解釋，安全有效是一個藥物獲批最基本的門檻，中藥往往是復(fù)方，如何用科學(xué)方法證明其安全有效性就成了最大難題。
2015年前后，隨著藥審制度的推進、海歸人才的不斷聚集、融資渠道的暢通，直接催生了中國本土的創(chuàng)新藥熱潮。海外市場受到中國創(chuàng)新藥企業(yè)的重視，源于中外藥品定價和支付體系不同，創(chuàng)新藥往往能在海外市場獲得更高定價。
“盡管中國市場很大，但國際市場更大?！卑贊裰葜袊鴧^(qū)總經(jīng)理兼總裁吳曉濱此前在接受南方周末記者采訪時表示。
完成早期研發(fā)后，澤布替尼的臨床研究足跡遍及全球，累計啟動了超過20項臨床試驗。“既然是好藥，為什么不帶到全球，不拿到FDA和EMA（歐洲藥品管理局）批？”百濟神州高級副總裁汪來說。
盡管如此，真正在海外開展二期、三期臨床試驗的中國藥企少之又少。研發(fā)一款新藥平均需要12-15年，花銷約為20億美元，耗資動輒數(shù)億的臨床試驗恰是最燒錢的。財報顯示，百濟神州2018年的研發(fā)投入約46億元，比第二名、A股市值前列的恒瑞醫(yī)藥多了一倍。
除了資金，海外臨床試驗還需足夠的團隊支撐?！靶枰捅O(jiān)管部門、醫(yī)生、意見領(lǐng)袖們溝通，讓他們認同你的試驗方案，很多小公司目前還沒有這方面的能力。”汪來說，百濟神州的全球臨床團隊已超一千人，在美國就有三百人之多，這樣的規(guī)模在從事抗腫瘤的制藥企業(yè)中已經(jīng)相當(dāng)龐大。
中國臨床研究數(shù)據(jù)
獲國際認可
FDA批準(zhǔn)澤布替尼上市，依據(jù)之一是一項關(guān)鍵性的二期臨床數(shù)據(jù)。值得一提的是，這是由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍教授及其團隊牽頭主導(dǎo)，完全在中國完成的一項臨床試驗。
2019年1月，憑借這項研究，澤布替尼獲得了FDA授予的“突破性療法認定”，這也是中國本土研發(fā)的抗癌新藥第一次獲得該認定。
“過去，中國的臨床試驗一直飽受國際詬病，認為質(zhì)量不好、合規(guī)有問題，澤布替尼的臨床試驗打破了固有的看法。這是首個主要依靠中國的研究數(shù)據(jù)、在國外獲批上市的中國新藥?！睂τ谶@個隱藏的“第一”，吳曉濱相當(dāng)激動。
臨床研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量，是各國藥監(jiān)部門用于支持藥物審評上市的核心依據(jù)。以往談起中國臨床試驗的質(zhì)量和水平，很多人首先聯(lián)想到的便是“數(shù)據(jù)造假”。
2015年7月22日，原國家食藥監(jiān)總局下發(fā)通知，要求各企業(yè)進行藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查。高壓之下，1622個注冊申請項目約80%主動撤回，30個被拒，業(yè)界稱之為“7·22慘案”。問題被一條條羅列出來——試驗藥物不真實，在二期、三期臨床試驗中存在修改數(shù)據(jù)、漏報或未按照相關(guān)流程上報嚴重不良事件……
“數(shù)據(jù)真實，就是必須嚴格按照臨床試驗的方案?！编嵵荽髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院也承擔(dān)了澤布替尼的臨床試驗，副院長宋永平的一位遠房親戚罹患慢性淋巴細胞白血病，使用了美羅華等靶向藥后病情仍不見好轉(zhuǎn)。幸運的是，她通過篩選入組了澤布替尼的臨床試驗，效果非常好。但一段時間后，這位親戚又被檢查出患有乳腺癌。按照澤布替尼的臨床試驗方案，她必須退出，“臨床研究和病人管理不一樣，一是一二是二，不能講情?！?/p>
中國的臨床數(shù)據(jù)不可靠，其實不光因為造假，也有歷史原因。方恩醫(yī)藥董事長張丹博士在接受媒體采訪時曾表示，以往，中國的很多臨床數(shù)據(jù)都是在非ICH的標(biāo)準(zhǔn)下進行的，老數(shù)據(jù)拿到國外自然經(jīng)不起稽查。
2017年，中國加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議），如同“醫(yī)藥行業(yè)的WTO”，ICH各成員對包括數(shù)據(jù)在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)指南逐步互認，免去了很多進出口的再注冊程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。
“中國這幾年的臨床研究進步很快。數(shù)據(jù)互認，我們自己的數(shù)據(jù)必須過硬。”2019年10月，宋永平所在的鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科先后接受了FDA的現(xiàn)場核查，這在國內(nèi)醫(yī)院尚屬首次。
5位負責(zé)新藥審批、藥學(xué)和臨床的專家，對臨床試驗的真實性進行了核查，包括入組病人是否符合標(biāo)準(zhǔn)，安全性和療效，不是聽院方說，而是要看各種資料?！傲闳毕荩樌ㄟ^?！彼斡榔秸f。
商業(yè)化“大考”
以百濟神州為代表，包括復(fù)宏漢霖、信達、君實、再鼎在內(nèi)，中國近年崛起的創(chuàng)新藥企業(yè)，過去幾年踏遍初創(chuàng)、研發(fā)、融資、臨床、IPO等歷程后，產(chǎn)品終于上市或已到臨門一腳。這些公司內(nèi)部高層也都明白，產(chǎn)品獲批上市并不輕松，因為這意味著公司要開始賣藥了。
業(yè)界通常以“Biotech”和“BioPharma”來界定創(chuàng)新藥企業(yè)的兩種不同商業(yè)模式。“Biotech”即生物科技公司，以創(chuàng)新藥物的研發(fā)為核心業(yè)務(wù)，往往在新藥開發(fā)到二期、三期臨床時，把藥物出售給大型制藥企業(yè)，或是將公司出售，一般不涉及產(chǎn)品上市后的生產(chǎn)與銷售環(huán)節(jié)。這類公司在美國數(shù)量眾多，數(shù)據(jù)顯示，近年來由Biotech研發(fā)的新藥已占到FDA每年獲批新藥的一半以上。而“BioPharma”指生物制藥企業(yè)，它們從研發(fā)階段成長起來，業(yè)務(wù)覆蓋研發(fā)、產(chǎn)品銷售等各個環(huán)節(jié)。
對于中國創(chuàng)新藥“新貴”而言，沿著美國同行的Biotech之路發(fā)展并不太現(xiàn)實，因為其研發(fā)管線多為me-too（具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，藥效和同類的突破性藥物相當(dāng)）或me-better，而非first-in-class（同類第一），跨國藥企基本不會全盤拿下，至多合作開發(fā)；內(nèi)資藥廠無論意愿還是實力，也難以接盤。這意味著，大多數(shù)中國創(chuàng)新藥企業(yè)不太可能做一家“小而美”的“Biotech”，而是成為擁有全職能的“BioPharma”。
“從某種意義上來說，百濟神州上一個階段的故事講到頭了，商業(yè)化是完全不同的一種能力，這個能力幾乎無法被之前的成功所驗證?！币晃煌顿Y人說。
澤布替尼預(yù)計未來幾周內(nèi)在美國進行銷售。吳曉濱介紹，目前公司在美國的商業(yè)團隊已經(jīng)建立并培訓(xùn)完畢。
2018年5月，幾乎卡著澤布替尼商業(yè)化的前夜，原輝瑞大中華區(qū)總裁吳曉濱加入百濟神州，任職中國區(qū)經(jīng)理兼公司總裁，這被認為是百濟神州加強商業(yè)運作能力的重要舉措。
有人分析，澤布替尼的商業(yè)化難度不小。全球僅有的兩款競品——伊布替尼、阿卡拉布替尼兩款BTK抑制劑早已上市，市場規(guī)模約63億美元，幾乎完全被伊布替尼獨占，由強生和艾伯維兩家藥企瓜分。
汪來也明白難度不小，“通常，首個進入市場的藥物所占份額約為50%-60%，第二和第三個進入的會占30%和10%。即便只有10%，帶來的價值也不小，如果是best-in-class（同類最佳藥），市場份額還會有所上升?！睗刹继婺嵋彩鞘讉€與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開展“頭對頭”研究（兩種已經(jīng)確認有效的治療方法的比較）的本土新藥，這是搶占一點份額的唯一機會。
“銷售能力對全世界所有藥企都是核心能力?！鼻笆鐾顿Y人分析，明年對百濟神州將是個大考驗。
從963天到300天，
新藥審批
仍落后FDA
對于澤布替尼來說，現(xiàn)在唯一需要等待的，是來自國家藥監(jiān)局的審批結(jié)果。2019年8月22日，它獲得FDA受理審批，至獲批上市，耗時不到3個月。而2018年8月，早于FDA整整一年，中國藥監(jiān)局就正式受理了澤布替尼的上市申請。
馬軍注意到，2016年藥審改革之前，藥審中心批準(zhǔn)一個新藥平均需要約963天，到了2018年，這一數(shù)字縮短至約300天，“但我們?nèi)匀宦浜笥诿绹鳩DA，F(xiàn)DA6個月左右就能批準(zhǔn)，情況特殊的只需3個月，更加靈活。”
有藥企人士告訴南方周末記者，盡管近年來藥監(jiān)局一直延續(xù)藥品審評審批改革，加快新藥在國內(nèi)的上市速度，各地方政府也在路徑設(shè)計上積極為本土創(chuàng)新藥企鋪路，可在審評審批的最后一公里，依舊出現(xiàn)“堵車”現(xiàn)象，導(dǎo)致上市延后、進醫(yī)保延后。
“競品伊布替尼已在部分地區(qū)納入了醫(yī)保，等到澤布替尼在國內(nèi)獲批后再進入醫(yī)保目錄，落后起碼兩年。這樣一來，藥品銷售會面臨很大困難。”前述藥企人士分析，對于每年持續(xù)投入上億的企業(yè)來說，這意味著商業(yè)化層面投資回報的差異。
“沒卡在哪個環(huán)節(jié)，就是流程長?！痹趧?chuàng)新藥企業(yè)中，擔(dān)憂的情緒有所抬頭。特別是在2018年震動全國的“長春長生疫苗風(fēng)波”后，監(jiān)管部門更強調(diào)合規(guī)和防范風(fēng)險。
南方周末記者注意到，澤布替尼已被藥審中心納入了優(yōu)先審評通道。百濟神州預(yù)計，澤布替尼或?qū)⒃诿髂瓿醌@批在國內(nèi)上市。
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“過去，中國的臨床試驗一直飽受國際詬病，認為質(zhì)量不好、合規(guī)有問題，澤布替尼的臨床試驗打破了固有的看法。這是首個主要依靠中國的研究數(shù)據(jù)，在國外獲批上市的中國新藥。”
“從某種意義上來說，百濟神州上一個階段的故事講到頭了，商業(yè)化是完全不同的一種能力，這個能力幾乎無法被之前的成功所驗證?！?/p>
南方周末記者 馬肅平
十點不到，百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱就早早抵達了會場。2019年11月18日，這天早上，通過新聞發(fā)布會，超過30家媒體的記者想要采訪他。
三天前，這家本土生物制藥企業(yè)剛剛宣布，公司自主研發(fā)的抗癌新藥澤布替尼通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，適用于淋巴瘤里兇險程度很高的套細胞淋巴瘤。
獲批上市當(dāng)天，百濟神州在港股和美股的股價暴漲，較一個月前幾乎翻倍。短短兩個月內(nèi)，這家專注于抗腫瘤新藥研發(fā)的企業(yè)仿佛坐了一趟“過山車”——先是9月遭到沽空機構(gòu)“狙擊”，市值蒸發(fā)逾61億港元；又在11月迎來爆發(fā)——醫(yī)藥巨頭安進（Amgen）以27億美元收購其兩成股份。
在此之前，成立9年的百濟神州一直在燒錢，沒有一款自研新藥上市，主要依靠融資輸血。最近四年的凈虧損已達14.46億美元。
擁有百年歷史的FDA是影響全球藥品監(jiān)管規(guī)則的權(quán)威機構(gòu)，代表國際一流水準(zhǔn)?！斑@是首款獲得FDA批準(zhǔn)的中國自主研發(fā)的抗癌新藥，開創(chuàng)了中國藥企進入國際市場的新紀元?！惫枮I血液病腫瘤研究所所長馬軍評價道。
澤布替尼的獲批上市，也罕見地“出圈”登上微博熱搜，引發(fā)了公眾對于一款抗癌新藥的關(guān)注?！案膶懥酥袊拱┧帯贿M不出的尷尬歷史?！薄度嗣袢請蟆吩谖恼轮袑懙?。
不過，研發(fā)者卻頗為低調(diào)。新聞發(fā)布會現(xiàn)場，主持人請百濟神州高級副總裁、化學(xué)研發(fā)負責(zé)人王志偉講講澤布替尼研發(fā)過程中“印象最深的一兩件事”，這位寡言的科學(xué)家想了半天，“沒什么閃光感人的故事，也沒什么特別的高光時刻?！?/p>
此時，距離這款新藥最初的立項，已經(jīng)過去了7年零6個月；距離中國制藥業(yè)探索“出?！?，已相隔六十年。
六十年探索，
難過FDA關(guān)
1959年，F(xiàn)OSUN PHARMA的曲安奈德首次在FDA獲批，這是中國制藥業(yè)探索“出?！钡淖钤鐕L試。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，截至2018年11月，中國藥企在FDA共獲得335個獲批申請?zhí)?，涉及品種207個、企業(yè)34家。這些藥基本都是原料藥或仿制藥，原創(chuàng)性不高，利潤也不高。過往的“出海”歷程中，沒有一款中國企業(yè)自主研發(fā)的新藥，尤其是抗腫瘤新藥在FDA獲批上市。
最為接近的一次發(fā)生在2000年——FDA批準(zhǔn)了一家美國制藥企業(yè)的新藥申請，同意將亞砷酸（砒霜的水溶物）用于治療急性早幼粒細胞白血病?！斑@其實是哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的發(fā)明，可惜當(dāng)時中國沒有專利保護意識，沒有申報專利?！笔煜み@段歷史的馬軍一直對此抱憾。
也正是在2001年中國加入世界貿(mào)易組織前后，國內(nèi)藥企逐漸意識到FDA這塊“金字招牌”的價值。把藥賣到海外去，收益本就可觀。更何況，F(xiàn)DA的名頭加持對藥品打入歐盟、日本等發(fā)達國家的市場也有幫助。
不過當(dāng)時，國內(nèi)藥企的研發(fā)創(chuàng)新能力幾乎為零，出口原料藥和仿制藥才是主要的“出?！蹦Ｊ?。積極嘗試新藥申報的，反倒是一些中藥企業(yè)。天士力的復(fù)方丹參滴丸一直被視為“中藥國際化標(biāo)桿”，從1996年向FDA申請注冊至今已二十年，三期臨床試驗宣稱早已完成，但能否成功獲批仍不得而知。
“批準(zhǔn)臨床試驗和批準(zhǔn)藥品上市，中間還相差十萬八千里?！瘪R軍解釋，安全有效是一個藥物獲批最基本的門檻，中藥往往是復(fù)方，如何用科學(xué)方法證明其安全有效性就成了最大難題。
2015年前后，隨著藥審制度的推進、海歸人才的不斷聚集、融資渠道的暢通，直接催生了中國本土的創(chuàng)新藥熱潮。海外市場受到中國創(chuàng)新藥企業(yè)的重視，源于中外藥品定價和支付體系不同，創(chuàng)新藥往往能在海外市場獲得更高定價。
“盡管中國市場很大，但國際市場更大?！卑贊裰葜袊鴧^(qū)總經(jīng)理兼總裁吳曉濱此前在接受南方周末記者采訪時表示。
完成早期研發(fā)后，澤布替尼的臨床研究足跡遍及全球，累計啟動了超過20項臨床試驗。“既然是好藥，為什么不帶到全球，不拿到FDA和EMA（歐洲藥品管理局）批？”百濟神州高級副總裁汪來說。
盡管如此，真正在海外開展二期、三期臨床試驗的中國藥企少之又少。研發(fā)一款新藥平均需要12-15年，花銷約為20億美元，耗資動輒數(shù)億的臨床試驗恰是最燒錢的。財報顯示，百濟神州2018年的研發(fā)投入約46億元，比第二名、A股市值前列的恒瑞醫(yī)藥多了一倍。
除了資金，海外臨床試驗還需足夠的團隊支撐?！靶枰捅O(jiān)管部門、醫(yī)生、意見領(lǐng)袖們溝通，讓他們認同你的試驗方案，很多小公司目前還沒有這方面的能力。”汪來說，百濟神州的全球臨床團隊已超一千人，在美國就有三百人之多，這樣的規(guī)模在從事抗腫瘤的制藥企業(yè)中已經(jīng)相當(dāng)龐大。
中國臨床研究數(shù)據(jù)
獲國際認可
FDA批準(zhǔn)澤布替尼上市，依據(jù)之一是一項關(guān)鍵性的二期臨床數(shù)據(jù)。值得一提的是，這是由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍教授及其團隊牽頭主導(dǎo)，完全在中國完成的一項臨床試驗。
2019年1月，憑借這項研究，澤布替尼獲得了FDA授予的“突破性療法認定”，這也是中國本土研發(fā)的抗癌新藥第一次獲得該認定。
“過去，中國的臨床試驗一直飽受國際詬病，認為質(zhì)量不好、合規(guī)有問題，澤布替尼的臨床試驗打破了固有的看法。這是首個主要依靠中國的研究數(shù)據(jù)、在國外獲批上市的中國新藥?！睂τ谶@個隱藏的“第一”，吳曉濱相當(dāng)激動。
臨床研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量，是各國藥監(jiān)部門用于支持藥物審評上市的核心依據(jù)。以往談起中國臨床試驗的質(zhì)量和水平，很多人首先聯(lián)想到的便是“數(shù)據(jù)造假”。
2015年7月22日，原國家食藥監(jiān)總局下發(fā)通知，要求各企業(yè)進行藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查。高壓之下，1622個注冊申請項目約80%主動撤回，30個被拒，業(yè)界稱之為“7·22慘案”。問題被一條條羅列出來——試驗藥物不真實，在二期、三期臨床試驗中存在修改數(shù)據(jù)、漏報或未按照相關(guān)流程上報嚴重不良事件……
“數(shù)據(jù)真實，就是必須嚴格按照臨床試驗的方案?！编嵵荽髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院也承擔(dān)了澤布替尼的臨床試驗，副院長宋永平的一位遠房親戚罹患慢性淋巴細胞白血病，使用了美羅華等靶向藥后病情仍不見好轉(zhuǎn)。幸運的是，她通過篩選入組了澤布替尼的臨床試驗，效果非常好。但一段時間后，這位親戚又被檢查出患有乳腺癌。按照澤布替尼的臨床試驗方案，她必須退出，“臨床研究和病人管理不一樣，一是一二是二，不能講情?！?/p>
中國的臨床數(shù)據(jù)不可靠，其實不光因為造假，也有歷史原因。方恩醫(yī)藥董事長張丹博士在接受媒體采訪時曾表示，以往，中國的很多臨床數(shù)據(jù)都是在非ICH的標(biāo)準(zhǔn)下進行的，老數(shù)據(jù)拿到國外自然經(jīng)不起稽查。
2017年，中國加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議），如同“醫(yī)藥行業(yè)的WTO”，ICH各成員對包括數(shù)據(jù)在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)指南逐步互認，免去了很多進出口的再注冊程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。
“中國這幾年的臨床研究進步很快。數(shù)據(jù)互認，我們自己的數(shù)據(jù)必須過硬。”2019年10月，宋永平所在的鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科先后接受了FDA的現(xiàn)場核查，這在國內(nèi)醫(yī)院尚屬首次。
5位負責(zé)新藥審批、藥學(xué)和臨床的專家，對臨床試驗的真實性進行了核查，包括入組病人是否符合標(biāo)準(zhǔn)，安全性和療效，不是聽院方說，而是要看各種資料?！傲闳毕荩樌ㄟ^?！彼斡榔秸f。
商業(yè)化“大考”
以百濟神州為代表，包括復(fù)宏漢霖、信達、君實、再鼎在內(nèi)，中國近年崛起的創(chuàng)新藥企業(yè)，過去幾年踏遍初創(chuàng)、研發(fā)、融資、臨床、IPO等歷程后，產(chǎn)品終于上市或已到臨門一腳。這些公司內(nèi)部高層也都明白，產(chǎn)品獲批上市并不輕松，因為這意味著公司要開始賣藥了。
業(yè)界通常以“Biotech”和“BioPharma”來界定創(chuàng)新藥企業(yè)的兩種不同商業(yè)模式。“Biotech”即生物科技公司，以創(chuàng)新藥物的研發(fā)為核心業(yè)務(wù)，往往在新藥開發(fā)到二期、三期臨床時，把藥物出售給大型制藥企業(yè)，或是將公司出售，一般不涉及產(chǎn)品上市后的生產(chǎn)與銷售環(huán)節(jié)。這類公司在美國數(shù)量眾多，數(shù)據(jù)顯示，近年來由Biotech研發(fā)的新藥已占到FDA每年獲批新藥的一半以上。而“BioPharma”指生物制藥企業(yè)，它們從研發(fā)階段成長起來，業(yè)務(wù)覆蓋研發(fā)、產(chǎn)品銷售等各個環(huán)節(jié)。
對于中國創(chuàng)新藥“新貴”而言，沿著美國同行的Biotech之路發(fā)展并不太現(xiàn)實，因為其研發(fā)管線多為me-too（具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，藥效和同類的突破性藥物相當(dāng)）或me-better，而非first-in-class（同類第一），跨國藥企基本不會全盤拿下，至多合作開發(fā)；內(nèi)資藥廠無論意愿還是實力，也難以接盤。這意味著，大多數(shù)中國創(chuàng)新藥企業(yè)不太可能做一家“小而美”的“Biotech”，而是成為擁有全職能的“BioPharma”。
“從某種意義上來說，百濟神州上一個階段的故事講到頭了，商業(yè)化是完全不同的一種能力，這個能力幾乎無法被之前的成功所驗證?！币晃煌顿Y人說。
澤布替尼預(yù)計未來幾周內(nèi)在美國進行銷售。吳曉濱介紹，目前公司在美國的商業(yè)團隊已經(jīng)建立并培訓(xùn)完畢。
2018年5月，幾乎卡著澤布替尼商業(yè)化的前夜，原輝瑞大中華區(qū)總裁吳曉濱加入百濟神州，任職中國區(qū)經(jīng)理兼公司總裁，這被認為是百濟神州加強商業(yè)運作能力的重要舉措。
有人分析，澤布替尼的商業(yè)化難度不小。全球僅有的兩款競品——伊布替尼、阿卡拉布替尼兩款BTK抑制劑早已上市，市場規(guī)模約63億美元，幾乎完全被伊布替尼獨占，由強生和艾伯維兩家藥企瓜分。
汪來也明白難度不小，“通常，首個進入市場的藥物所占份額約為50%-60%，第二和第三個進入的會占30%和10%。即便只有10%，帶來的價值也不小，如果是best-in-class（同類最佳藥），市場份額還會有所上升?！睗刹继婺嵋彩鞘讉€與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開展“頭對頭”研究（兩種已經(jīng)確認有效的治療方法的比較）的本土新藥，這是搶占一點份額的唯一機會。
“銷售能力對全世界所有藥企都是核心能力?！鼻笆鐾顿Y人分析，明年對百濟神州將是個大考驗。
從963天到300天，
新藥審批
仍落后FDA
對于澤布替尼來說，現(xiàn)在唯一需要等待的，是來自國家藥監(jiān)局的審批結(jié)果。2019年8月22日，它獲得FDA受理審批，至獲批上市，耗時不到3個月。而2018年8月，早于FDA整整一年，中國藥監(jiān)局就正式受理了澤布替尼的上市申請。
馬軍注意到，2016年藥審改革之前，藥審中心批準(zhǔn)一個新藥平均需要約963天，到了2018年，這一數(shù)字縮短至約300天，“但我們?nèi)匀宦浜笥诿绹鳩DA，F(xiàn)DA6個月左右就能批準(zhǔn)，情況特殊的只需3個月，更加靈活。”
有藥企人士告訴南方周末記者，盡管近年來藥監(jiān)局一直延續(xù)藥品審評審批改革，加快新藥在國內(nèi)的上市速度，各地方政府也在路徑設(shè)計上積極為本土創(chuàng)新藥企鋪路，可在審評審批的最后一公里，依舊出現(xiàn)“堵車”現(xiàn)象，導(dǎo)致上市延后、進醫(yī)保延后。
“競品伊布替尼已在部分地區(qū)納入了醫(yī)保，等到澤布替尼在國內(nèi)獲批后再進入醫(yī)保目錄，落后起碼兩年。這樣一來，藥品銷售會面臨很大困難。”前述藥企人士分析，對于每年持續(xù)投入上億的企業(yè)來說，這意味著商業(yè)化層面投資回報的差異。
“沒卡在哪個環(huán)節(jié)，就是流程長?！痹趧?chuàng)新藥企業(yè)中，擔(dān)憂的情緒有所抬頭。特別是在2018年震動全國的“長春長生疫苗風(fēng)波”后，監(jiān)管部門更強調(diào)合規(guī)和防范風(fēng)險。
南方周末記者注意到，澤布替尼已被藥審中心納入了優(yōu)先審評通道。百濟神州預(yù)計，澤布替尼或?qū)⒃诿髂瓿醌@批在國內(nèi)上市。
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