司少魁，磨國(guó)鑫，閆 鵬，解立新

作者單位：721004寶雞，聯(lián)勤保障部隊(duì)987醫(yī)院呼吸科（司少魁）；100085北京，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸科（磨國(guó)鑫、閆 鵬、解立新）

近期本科在體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)支持下進(jìn)行呼吸支持救治2例重癥肺炎患者，使用肝素抗凝治療中出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia， HIT），現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 例1，男，77歲。因間斷發(fā)熱25 d，胸悶、氣短21 d，加重3 d，于2018年10月29日入院。保定市中心醫(yī)院查胸部CT示右肺大片間質(zhì)性肺炎，右側(cè)胸腔積液；考慮“重癥肺炎，肺栓塞不除外”，給予無(wú)創(chuàng)通氣、抗感染、抗凝（那曲肝素 6150 IU／次，q12 h）。10月19日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT+血管重建示：右肺病變加重、肺栓塞。改為萬(wàn)古霉素+莫西沙星抗感染，利伐沙班抗凝。10月27日再次加重，痰中帶血，停用抗凝藥，10月29日轉(zhuǎn)入本院急診科查胸部CT示右肺大面積間質(zhì)性改變。給予氣管插管+有創(chuàng)通氣后查血?dú)夥治觯貉醴謮海≒O2）52 mm Hg。呼吸科會(huì)診后，急診行靜脈-靜脈（venovenous，V-V）ECMO輔助?？鼓焊嗡剽c 6250 IU靜脈泵入，根據(jù)活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplatin time，APTT）調(diào)整泵速，并轉(zhuǎn)入呼吸科監(jiān)護(hù)室。入呼監(jiān)后查血小板計(jì)數(shù)150×109／L；心臟彩超：雙房大，節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常；心電圖：心房顫動(dòng)伴快速心室率，異常Q波。治療上持續(xù)給予V-V ECMO、有創(chuàng)通氣（保護(hù)性肺通氣），間斷持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT），同時(shí)仍原方案抗凝。11月1日患者雙手、雙足皮膚淤紫、發(fā)黑（圖1），血小板由150×109／L降至 60×109／L，考慮 HIT，停用肝素鈉，改為阿加曲班、磺達(dá)肝癸鈉；11月6日患者氧合改善，撤離ECMO，繼續(xù)有創(chuàng)通氣。期間患者雙手、雙足逐漸皮膚壞死、結(jié)痂（圖1）。11月9日行血管超聲示右側(cè)股淺靜脈、肌間靜脈、左側(cè)脛后靜脈、右側(cè)鎖骨下靜脈、腋靜脈及下腔靜脈可見血栓形成。繼續(xù)阿加曲班抗凝，請(qǐng)創(chuàng)面中心會(huì)診處理皮膚損害，同時(shí)明確有四肢遠(yuǎn)端壞疽。11月16、19日行床旁血漿置換。11月19日家屬辦理自動(dòng)出院。

圖1 手指淤紫、發(fā)黑，雙足皮膚壞死、結(jié)痂

例2，女，47歲，因呼吸困難、憋氣5 d入院。患者于2019年2月13日受涼后出現(xiàn)呼吸困難進(jìn)行性加重，胸部CT示雙肺彌漫絮狀磨玻璃影，急來(lái)本院就診，路途中發(fā)熱、神志模糊，急查感染指標(biāo)明顯升高，伴重度低氧血癥，本院急診科給予氣管插管、有創(chuàng)通氣、泰能抗感染等治療。2月19日復(fù)查胸部CT：雙肺彌漫絮狀磨玻璃影伴大面積實(shí)變。及時(shí)給予V-V ECMO治療后轉(zhuǎn)入本科。入科查血小板135×109／L；甲流 RNA 陽(yáng)性。 給予抗感染、輸血、激素治療，繼續(xù)V-V ECMO及呼吸機(jī)輔助呼吸，同時(shí)CRRT、氣管鏡檢查及吸痰。鑒于患者行 ECMO、CRRT，故治療開始后即抗凝（肝素鈉6250 IU靜脈泵入，根據(jù)APTT調(diào)整泵速），2月21日 04∶00左右出現(xiàn)全身皮膚花斑（圖2），急查血小板 90×109／L，考慮HIT，調(diào)整抗凝藥為阿加曲班，以后皮膚花斑消失，血管彩超未發(fā)現(xiàn)血栓形成，2月21日 22∶00復(fù)查血小板103×109／L。經(jīng)上述治療后，3月2日停用ECMO，3月4日拔除氣管插管，改為間斷高流量及無(wú)創(chuàng)通氣，2019年3月27日出院。

圖2 上身、下肢皮膚花斑

2 結(jié) 果

例1患者經(jīng)肝素抗凝行V-V ECMO治療后，患者雖然肺部情況逐步穩(wěn)定，但最終四肢局部缺血壞死加重，患者家屬選擇自動(dòng)出院后死于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

例2患者肝素鈉抗凝V-V ECMO后出現(xiàn)皮膚花斑，及時(shí)診斷、調(diào)整抗凝，未出現(xiàn)危及生命血栓形成，肺炎控制后成功脫離ECMO輔助，病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討 論

HIT是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥。若同時(shí)有血栓形成，則稱為HIT和肝素誘導(dǎo)的血栓形成（heparin-induced throm-bocytopenia and hrombosis，HITT）。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，約1%～5%接受肝素治療的患者會(huì)在應(yīng)用肝素后5～6 d出現(xiàn)HIT［1］。HIT可分為兩型，I型典型表現(xiàn)是在使用肝素治療后的前2天內(nèi)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)的下降。發(fā)生率為10%～30%［2］，其機(jī)制是由于肝素與血小板直接相互作用，使其聚集活化，最終導(dǎo)致血栓形成［3］。II型是由于免疫介導(dǎo)異常所致，機(jī)制是肝素作用后，體內(nèi)血小板被激活，釋放出血小板因子4（platelet factor 4，PF4），肝素與 PF4 結(jié)合能刺激機(jī)體產(chǎn)生PF4／肝素抗體。該抗體使血小板活化，形成血小板微粒，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致血小板減少和繼發(fā)血栓［4］。根據(jù)HIT分型標(biāo)準(zhǔn)，例1符合II型，例2考慮I型。

HIT臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查如下：①急性全身反應(yīng)：少數(shù)患者在靜脈注射肝素30 min后出現(xiàn)，表現(xiàn)為肌肉僵硬、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、大汗、心動(dòng)過速、高血壓、皮膚花斑、呼吸困難甚至心跳呼吸驟停等。個(gè)別患者發(fā)生全身過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)低血壓和喉頭水腫等［5］。②血小板減少，是最主要的臨床表現(xiàn)，可發(fā)生在85%～90%的患者，24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)下降至其基線值的50%以上，且最低血小板計(jì)數(shù)一般≥20×109／L［6］。 ③血栓形成，可達(dá) 25%，常見深靜脈血栓形成和／或肺栓塞（占HIT患者的17%～55%）等，約有5%～10%患者死于HIT血栓形成相關(guān)并發(fā)癥［7］；其他還可見到靜脈壞疽等。④出血，HIT導(dǎo)致的出血較少見［8］。實(shí)驗(yàn)室檢查主要檢測(cè)血小板抗體或血小板功能，其中14C血清素釋放試驗(yàn)敏感性和特異性最高，被認(rèn)為是診斷HIT的金標(biāo)準(zhǔn)［9］。

目前，國(guó)際上對(duì)HIT的診斷思路是，在4T＇s評(píng)分和血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢查和（或）血小板功能試驗(yàn)進(jìn)行排除診斷和確診［10］。4T＇s評(píng)分是由血小板減少的數(shù)量及時(shí)間特征、血栓形成類型，及是否有其他導(dǎo)致血小板減少的原因四個(gè)要素構(gòu)成，四項(xiàng)評(píng)分相加，其預(yù)測(cè)可能性≤3分為低度、4～5 分為中度、6～8 分為高度臨床可能［11］。

臨床醫(yī)生一旦懷疑HIT發(fā)生，應(yīng)立即停用肝素類藥物，給予替代抗凝劑。HIT治療分為初始治療和維持治療。初始治療主要是比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉。維持治療多以華法林替代，個(gè)別情況下（如孕婦）可使用磺達(dá)肝癸鈉［5］。有多個(gè)小樣本研究探討新型口服抗凝藥作為HIT的初始抗凝治療和（或）維持用藥［12］。

ECMO支持過程中為預(yù)防管路及體內(nèi)血栓形成，通常給予一定量的外源性抗凝劑抑制血小板和凝血系統(tǒng)，同時(shí)允許足夠的凝血活動(dòng)防止出血，以達(dá)到預(yù)期臨床效果［13］；目前理想的且經(jīng)驗(yàn)較多的抗凝劑仍然是肝素。雖體外生命支持組織的指南認(rèn)為，ECMO患者使用肝素抗凝時(shí)HIT的發(fā)生率極低［14］，但近年來(lái)的文獻(xiàn)仍時(shí)有報(bào)道給予ECMO支持患者肝素抗凝時(shí)出現(xiàn)HIT，且較普通心外術(shù)后患者，HIT發(fā)病率更高［13］。在ECMO支持第1～4 d需密切觀察患者癥狀、體征及血小板數(shù)量的變化，一旦高度懷疑或確診HIT，應(yīng)立即停用肝素，包括低分子肝素，盡早使用非肝素類抗凝藥物，如比伐盧定、阿加曲班、達(dá)那帕羅等凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTIs）替代治療。DTIs是一種新型的抗凝劑，其藥效動(dòng)力學(xué)更容易預(yù)測(cè)，此外，DTIs可以抑制血凝塊結(jié)合于游離的凝血酶，提高抗凝效率［15］。

本科這兩例患者給予肝素鈉抗凝后出現(xiàn)HIT，均表現(xiàn)為血小板減少，但例1出現(xiàn)血栓形成及靜脈性壞疽，達(dá)到8分，為高度可能，例2出現(xiàn)皮膚花斑，4T＇s評(píng)分為4分，中度可能。兩例診斷后均立即停用肝素，改抗凝藥為阿加曲班，但例1發(fā)現(xiàn)較晚，出現(xiàn)肢體壞疽嚴(yán)重，提示HIT隱匿性強(qiáng)、危害性大、病情復(fù)雜，雖給予血漿置換、腎臟替代等治療仍導(dǎo)致嚴(yán)重后果。例2使用肝素不足24 h即出現(xiàn)血小板減少、皮膚花斑，因?qū)IT有足夠了解且發(fā)現(xiàn)及時(shí)，調(diào)整抗凝治療后，臨床表現(xiàn)很快消失，未造成機(jī)體損傷。此外，值得注意的是：病例2中，患者在撤換肝素后曾使用CRRT連接ECMO治療，過程中患者再次出現(xiàn)雙下肢花斑，筆者考慮雖然應(yīng)用了無(wú)肝素的CRRT，但血液凈化治療管路存在肝素涂層，可能是再次誘發(fā)出現(xiàn)HIT表現(xiàn)的原因，因此提醒大家在應(yīng)用相關(guān)操作材料時(shí)，應(yīng)選擇無(wú)肝素涂層的材料為好。

總結(jié)這兩個(gè)病例，對(duì)HIT需早發(fā)現(xiàn)并診斷、早停用肝素、早給予非肝素類抗凝藥替代治療，以減少HIT相關(guān)抗體的產(chǎn)生及HITT的發(fā)生。但需提高對(duì)HIT警惕及認(rèn)知，了解HIT的癥狀、體征、化驗(yàn)檢查異常，尤其在ECMO輔助期間進(jìn)行肝素抗凝時(shí)，需給予適當(dāng)抗凝，確保合理用藥。用藥期間需密切觀察患者癥狀、體征（皮膚花斑等），監(jiān)測(cè)凝血功能、血小板數(shù)量及功能動(dòng)態(tài)變化，尤其前3天需及時(shí)認(rèn)真發(fā)現(xiàn)并評(píng)估任何可疑HIT的線索。一旦疑診HIT需立即調(diào)整抗凝治療，使用非肝素類抗凝藥，并繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)及凝血功能變化，完善血管彩超等檢查化驗(yàn)，為治療提供證據(jù)。同時(shí)囑患者臥床，減少活動(dòng)、有創(chuàng)診療，避免造成出血，如有皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、鼻出血、牙齦出血、黑便等癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)處理，以盡可能減少嚴(yán)重出血、血栓等危及生命并發(fā)癥發(fā)生，從而提高患者生存率，改善生命質(zhì)量；同時(shí)積累經(jīng)驗(yàn)，提高進(jìn)行ECMO輔助期間的抗凝治療水平及發(fā)生HIT后診治水平。