楊培培， 黃卓燕， 李藝， 張勉， 馮緯紜， 高陽， 廖巍

（廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023）

喉源性咳嗽簡稱喉咳，是由咽喉疾病引起的以陣發(fā)性咽癢、咳嗽、干咳無痰或少痰，甚者咳而作嘔為主要特征的疾病，屬中醫(yī)“咳嗽”、“慢喉痹”、“咽癢”等范疇[1]。喉源性咳嗽病因尚未完全確定，但普遍認可的主要發(fā)病原因為感染和過敏。喉源性咳嗽臨床主要表現(xiàn)為咽喉瘙癢或有異物感，且多干咳無痰，咳嗽呈陣發(fā)性，多為白天發(fā)作，夜間咳嗽較少。咽喉檢查可發(fā)現(xiàn)咽部黏膜存在萎縮、充血腫脹等情況，部分伴有淋巴濾泡的增生。喉源性咳嗽病勢纏綿，反復難愈。目前西藥多采用抗過敏藥、止咳藥、抗生素、糖皮質激素等治療，但療效欠佳[2]；中醫(yī)藥辨證論治此病有較好的療效。桑菊飲載于清·吳鞠通的《溫病條辨·卷一上焦篇》，由桑葉、菊花、苦桔梗、薄荷、杏仁、連翹、葦根、生甘草共8味藥物組成，具有疏散風熱、宣肺止咳的功效，用于治療溫病初起所致的咳嗽，并見脈浮數(shù)、口微渴，身熱不甚等表熱證?，F(xiàn)代研究表明：桑菊飲具有增強免疫、抗菌、抗炎、抑制腸蠕動亢進等多種作用，臨床用以治療上呼吸道細菌及病毒感染引起的咳嗽，取得了較好的治療效果[3]。已有多項研究報道桑菊飲治療喉源性咳嗽療效較好，且無不良反應發(fā)生。本研究收集桑菊飲治療喉源性咳嗽的隨機對照試驗，對桑菊飲治療喉源性咳嗽的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為其臨床運用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的期刊論文、會議論文、學位論文等，檢索時間從各庫建庫時間截止至2018年12月31日。中文檢索詞主要采用“桑菊飲”與“喉源性咳嗽”、“喉咳”、“慢性過敏性咽炎”等；英文檢索詞主要采用 “Sangju Decoction”and“l(fā)aryngeal cough”or“l(fā)arynx derived cough”or“chronic allergic cough”。

1.2 文獻納入與排除標準 文獻納入標準[4]：（1）為采用雙盲或單盲的平行隨機對照方法的臨床試驗；（2）文獻中的研究對象需確診為喉源性咳嗽患者；（3）干預方法：對照組患者采用常規(guī)西藥或加中成藥治療，試驗組以桑菊飲為主方治療；（4）結局指標：效應指標為治療有效率且結果數(shù)據(jù)完整。文獻排除標準[4]：（1）非隨機對照研究；（2）文獻中的研究對象非喉源性咳嗽患者；（3）結局指標不符合納入標準；（4）無法提取數(shù)據(jù)的文獻；（5）重復發(fā)表的文獻。

1.3 療效標準 參照1994年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》中內(nèi)科咳嗽病的療效標準，治愈：咽癢咳嗽及伴隨的體征完全消失；好轉：咳嗽減輕，咽癢及伴隨癥狀均好轉；無效：咽癢咳嗽等癥狀無改善。有效率（p/%）=（治愈例數(shù)+好轉例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻偏倚風險評價 兩名研究者對收集的文獻題目、摘要、內(nèi)容進行獨立閱讀，逐步剔除不符合納入標準的研究，根據(jù)Cochrane Handbook 4.2.2手冊中隨機對照研究的質量評價標準對納入的文獻進行偏倚風險評價。評價內(nèi)容主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚等共6個方面。采用Jadad量表記分法對文獻的研究方法進行質量評分，總分為5分，0～2分表明研究質量較低，3～5分表明研究質量較高。如遇到意見有分歧時可通過討論或請專家協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。首先采用Q檢驗判斷各研究的異質性，以P=0.1為檢驗水準；并使用I2檢驗定量檢驗研究間的異質性。當P≥0.1時，表明各研究結果之間同質性較好，故可采用固定效應模型進行分析；P＜0.1時，說明各研究結果之間存在異質性，此時首先分析異質性的來源，若異質性來源明顯，則進行敏感性分析或亞組分析；若異質性來源不明顯，采用隨機效應模型進行分析。

計數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應尺度指標，并計算各效應指標的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索得到相關文獻134篇，經(jīng)兩名研究員獨立進行剔除、篩選，交叉核對并且達成一致后，最終納入10項隨機對照試驗[5-14]，涉及1 202例患者。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的一般情況及Jadad評分 納入的10篇文獻中，隨機分配方法采用隨機數(shù)字表分配的文獻有4篇，采用中央隨機的有3篇，提到隨機但未報道具體隨機方法的有3篇；所有研究均未交待盲法和隱藏；提及脫失或隨訪的有2篇；研究結局指標采用總有效率表示。見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估 按照Cochrane風險偏移評估量表將納入的10篇文獻進行評估，總體評估結果如圖2所示。

圖1 文獻檢索流程Figure 1 Flow chart for the literature retrieval

在納入的10篇文獻中，有關隨機方法的產(chǎn)生方面，共4項研究[9，11，13，14]采用了隨機數(shù)字表法，3項研究[6，8，10]采用了中央隨機法，這些研究的隨機序列產(chǎn)生被評為低風險；其余各研究均提到了隨機分組，但未標明具體的隨機方法，故被評為高風險。分配隱藏方面，所有研究均未提及分配采用了隱藏方法，故均被評為高風險。對方案實施者和研究對象隱藏方面，所有研究均未提及對研究者及研究對象采取盲法，故均評為高風險。對結果測量者實施隱藏方面，所有研究均未提及在療效判定時對研究者實施盲法，故均評為高風險。所有報告均有完善的結局指標及報道了治療有效率，故均被評為低風險。

2.4 臨床療效Meta分析結果10項研究共有1 202例患者，其中試驗組673例，對照組529例。Meta檢驗結果顯示：10項研究之間同質性良好（χ2=8.32；P=0.5＞0.1，I2=0%），故選用固定效應模型進行分析。合并效應量后，OR=4.14，95%CI[3.01，5.69]，Z=8.76（P＜0.01），表明桑菊飲對于喉源性咳嗽的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，結果見圖3。

表1 納入研究的一般情況以及Jadad評分Table 1 The generaldata and Jadad scores of the included studies

圖2 納入文獻的偏移風險評估Figure 2 Overallevaluation of the risk ofbias for the included studies

從圖4漏斗圖的分布來看，大部分研究處于漏斗圖的上部，且左右數(shù)量不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 桑菊飲治療喉源性咳嗽臨床療效的Meta分析Figure 3 Meta-analysis for the clinicalefficacy of Sangju Decoction in treating laryngealcough

圖4 桑菊飲治療喉源性咳嗽臨床療效的發(fā)表偏倚分析Figure 4 Analysis for the risk of publication bias in the trials of Sangju Decoction for the treatmentof laryngealcough

2.5 不良反應 共有2項研究報道了不良反應。1項研究報道對照組用藥后有2例患者出現(xiàn)腹痛、嘔吐等胃腸道癥狀，桑菊飲組患者無不良反應發(fā)生。另1項研究報道對照組用藥后有5例患者出現(xiàn)不同程度的胃腸道不適，3例患者出現(xiàn)心慌、皮疹等癥狀，桑菊飲組則無不良反應發(fā)生。

2.6 復發(fā)率 有1項研究報道了患者1年內(nèi)的復發(fā)率，其中對照組有25例患者復發(fā)，復發(fā)時間為（3.3±0.3）個月，桑菊飲組有11例復發(fā)，復發(fā)時間為（6.8±0.5）個月，桑菊飲組復發(fā)率低于對照組，復發(fā)時間顯著慢于對照組。

3 討論

喉源性咳嗽在臨床上較為多發(fā)，以咽癢、陣發(fā)性咳嗽為主要特點，一般為咽部炎癥刺激而引發(fā)的反射性咳嗽。1985年，著名的中醫(yī)耳鼻咽喉科專家干祖望教授首次提出“喉源性咳嗽”這一病名，并在其編寫的《喉科學》中對其進行了定義，將其歸屬為呼吸系統(tǒng)咳嗽一類的疾病[15]。在中醫(yī)學中，喉源性咳嗽屬“咳嗽”范疇?！昂碚叻沃担运竞粑病?。咽喉與肺相通，為肺系所屬，風熱之邪侵犯咽喉，引動肝火犯肺，致使肺經(jīng)郁熱，宣降功能受限，肺氣上逆而咳嗽。《醫(yī)學三字經(jīng)》有“肺為臟腑之華蓋，呼之則虛，吸之則滿，只受得本臟之正氣，受不得外來之客氣，客氣干之則嗆咳矣”的描述，提出外邪襲肺是引起咳嗽的重要病因之一。喉源性咳嗽多因風邪襲肺，引動肺中之痰，痰氣交結于肺，肺氣的宣發(fā)及肅降受阻，風邪攣急導致氣閉咽癢，咳嗽陣作[16，17]。故治療喉源性咳嗽應以祛風利咽，理氣化痰為主。《溫病條辨》上焦篇對桑菊飲所主之癥的描述為：“太陰風溫，但咳，身不甚熱，微渴者，辛涼輕劑桑菊飲主之”。桑菊飲以“辛涼微苦”立法，有以下兩個配伍特點：一是采用辛苦宣降之品，理氣肅肺以止咳；二是采用輕清宣散之品，疏散風熱以清利頭目。方中桑葉性涼味甘苦，疏風散熱，且善走肺經(jīng)，能清肺止咳；白菊花性寒味辛甘，疏散風熱，清利頭目，肅降肺氣，二藥配伍以疏散肺中風熱見長，共為君藥。杏仁性屬苦泄，善降氣，肅降肺氣；薄荷辛涼，疏散風熱，且有良好的利咽功效。薄荷與杏仁合用，一宣一降，是宣降肺氣的常用組合；桔梗辛散，開宣肺氣，三者共為臣藥。連翹透邪解毒，蘆根清熱生津，兩者共為佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。諸藥配伍調和，以疏散上焦風熱，使肺氣得以宣降，可解表證、止咳嗽[18-20]。該方具有疏散風熱而不傷津液，清熱利咽而不敗脾胃的特點，臨床藥證相符，治療效果較顯著。

本研究通過Meta分析對桑菊飲治療喉源性咳嗽的療效進行了系統(tǒng)評價。分析結果表明：與西醫(yī)常規(guī)治療相比，桑菊飲治療喉源性咳嗽療效顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），1年內(nèi)復發(fā)率顯著降低，且無不良反應的發(fā)生。但限于本研究所納入的文獻樣本量小，且文獻研究質量較低，納入的10篇文獻中，有3篇研究未對具體隨機方法進行描述，所有研究均未闡明是否實施分配隱藏及盲法，漏斗圖分析提示可能存在發(fā)表偏倚，故有關桑菊飲治療喉源性咳嗽的療效及安全性仍需要高質量、大樣本的試驗進一步確認。在今后的有關桑菊飲治療喉源性咳嗽的臨床隨機對照試驗中，應考慮中藥湯劑的特殊性。因試驗組實施盲法較為困難，故在隨機方法的設計、分配隱藏的實施、結果數(shù)據(jù)完整性等方面應嚴格控制，以提高研究的質量。此外，喉源性咳嗽的診斷標準應統(tǒng)一，桑菊飲對喉源性咳嗽的療效評價應細化，對于后期的不良反應及復發(fā)情況也應跟蹤報道，以期獲得更加全面的數(shù)據(jù)，為其臨床應用提供更高質量的證據(jù)。