王亞男

摘? 要：對(duì)于水中難溶的藥物，目前上市的劑型也大多使用油溶性輔料增溶，主要為丙二醇、吐溫-80等增溶劑，藥用安全性也有待改善。另外從生理學(xué)的角度考慮，卵磷脂還有膽鹽占據(jù)了人體膽液主體的大部分，并且這兩個(gè)組成成分存在于膽汁中的主要形態(tài)就是當(dāng)下研究的新劑型——膽鹽脂質(zhì)體。該文對(duì)膽鹽脂質(zhì)體的定義、磷脂膽鹽組成、特點(diǎn)、提高難溶性藥物溶解度機(jī)理及主要研究現(xiàn)狀等進(jìn)行綜述，目的是為尋求提高難溶性藥物溶解度有效載體提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：磷脂? 膽鹽? 脂質(zhì)體? 難溶性藥物? 溶解度

中圖分類號(hào)：R944 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2019）08（b）-0248-02

目前為止，中國藥典收錄的化學(xué)藥物里面大概有接近1/3的藥物是難溶性的，而且，仍在繼續(xù)研究的化學(xué)藥物里面也有很大一部分是屬于難溶性范疇。這一類藥物由于其溶解度都很低從而也導(dǎo)致了其生物利用度在很大程度上大打折扣，從而限制了這一類難溶性藥物在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展，因此，尋求新的途徑，突破難點(diǎn)，如何提高這一類藥物生物利用度值得進(jìn)一步研究。查閱資料，國內(nèi)增加溶解度的途徑大概分為這幾種：制成可溶性的鹽，引入親水性基團(tuán)，與助溶劑形成溶解度較大的復(fù)合物，采用包和技術(shù)，以表面活性劑形成膠團(tuán)、制成自乳化給藥系統(tǒng)等。在難溶性藥物增溶方面的研究中發(fā)現(xiàn)，采用恰當(dāng)?shù)膭┬吞岣咂淙芙庑?，?duì)于改善其在體內(nèi)有效的生物利用度是非常必要的。膽鹽脂質(zhì)體作為脂質(zhì)體系統(tǒng)里面的一種，在世界上西方國家發(fā)展迅速，在增強(qiáng)藥物的生物利用度領(lǐng)域里取得了很大的進(jìn)步。目前國內(nèi)也已經(jīng)開始研究如何用膽鹽脂質(zhì)體包裹藥物，使得藥物溶解度得到提高，目前研究比較熱門的主要是胰島素類以及其他的口服藥物。研究發(fā)現(xiàn)膽鹽脂質(zhì)體能夠有效提高被包裹藥物的生物利用度，從而提高了其臨床適應(yīng)性[1]。

1? 膽鹽

膽酸鹽也是人體代謝中的一種重要物質(zhì)，具有“生理去污劑”的美稱，膽酸鹽作為陰離子表面活性劑中的一種，應(yīng)用于多種藥物的增溶作用。膽鹽應(yīng)用到脂質(zhì)體中研究最多的一般是甘氨膽酸鈉和脫氧膽酸鈉的應(yīng)用較為廣泛，除此之外，牛黃膽酸鈉、膽酸鈉等也研究得比較多。國外學(xué)者經(jīng)過多年研究，得出了不同類別的膽鹽與磷脂所組成的膽鹽脂質(zhì)體增強(qiáng)難溶性藥物的溶解能力有所不同：甘氨膽酸鈉>去氧膽酸鈉>膽酸鈉。膽鹽分子結(jié)構(gòu)一致的前提之下，膽鹽中所含的羥基個(gè)數(shù)越低，它在親油親脂方面的親和力越好，因此，它所形成的這個(gè)新的劑型對(duì)脂溶性藥物在增強(qiáng)溶解這方面相對(duì)會(huì)越好。

2? 卵磷脂

卵磷脂廣義上的解釋：以一些特殊的提取途徑方法在動(dòng)物或者植物中得到的混合物，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。卵磷脂結(jié)構(gòu)中含有氨基、磷脂、脂肪酸，這個(gè)結(jié)構(gòu)組合的特殊性從而決定了卵磷脂同時(shí)擁有了很好的親水能力還有很好地親油能力。除此而外，磷脂還可以在制劑中起到很好地乳化劑的功效[2]。在文獻(xiàn)調(diào)研過程中發(fā)現(xiàn)，蛋黃卵磷脂的增溶能力在眾多種類的磷脂中屬于增溶效果最好的那一類，因此，在膽鹽脂質(zhì)體的實(shí)驗(yàn)研究中首選選用蛋黃卵磷脂作為主要成分的研究。

3? 膽鹽脂質(zhì)體的增溶原理

膽鹽脂質(zhì)體是由不同種類的表活性劑分配組合而成的一個(gè)較為穩(wěn)定的整體，膽鹽和磷脂這個(gè)特殊的組合能夠增加親脂藥物的溶解在水中的能力，同時(shí)它對(duì)藥物還具有穩(wěn)定作用，這些優(yōu)點(diǎn)都比單一的表面活性劑要強(qiáng)。磷脂酰膽堿這個(gè)分子的結(jié)構(gòu)中含有磷酸型陰離子（H2PO4-）和季銨鹽型正離子兩個(gè)主要組成部分，同時(shí)結(jié)構(gòu)中還有長碳?xì)滏湥–….H）這個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)作為重要的非極性部分，和這個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)組合決定了它同時(shí)具有很強(qiáng)的親水能力還具有很強(qiáng)的親油能力，這就解決了現(xiàn)在很難解決的一個(gè)問題：解決難溶性藥物在水中不溶的問題。

磷脂（PC）和膽鹽（BS）組成的膽鹽脂質(zhì)體在當(dāng)今的藥學(xué)研究中被科學(xué)家們研究為有效的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[3]：卵磷脂具有雙分子層結(jié)構(gòu)，形成了一種扁平狀的膠束，卵磷脂中具有疏水性的兩個(gè)長碳?xì)滏溞纬闪艘粋€(gè)空心狀的核心，親脂的那一類藥物分子溶解于疏水性的核心;卵磷脂中的雙分子層結(jié)構(gòu)里插入了膽鹽分子中的一部分，膽鹽分子聚集均勻環(huán)繞在了磷脂這個(gè)雙層結(jié)構(gòu)中的外圍部分，同時(shí)又能夠?qū)β蚜字械囊徊糠制鸬皆鰪?qiáng)溶解能力的作用。兩者相互作用，形成了膽鹽脂質(zhì)體增溶體系，這個(gè)體系的增溶作用不僅取決于自身組成，也受到目標(biāo)藥物的分子大小、結(jié)構(gòu)形狀、分子極性等其他因素的影響。膽鹽脂質(zhì)體能夠很好地解決如何安全有效地提高難溶性藥物水中溶解能力這個(gè)難題，這一體系已經(jīng)成為如今劑型研究的新熱門。

4? 結(jié)語

目前藥物利用脂質(zhì)體進(jìn)行增溶的研究已經(jīng)非常普及，藥物經(jīng)過磷脂包裹，保護(hù)藥物在胃腸道中不容易被降解，并且因?yàn)槠涑煞值奶厥庑再|(zhì)能夠促進(jìn)難溶性藥物或者生物大分子類藥物的口服吸收。然而，脂質(zhì)體的應(yīng)用范圍會(huì)因?yàn)槠湓谌梭w內(nèi)的穩(wěn)定性而受到限制，膽鹽的引入增強(qiáng)了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性使得藥物在脂質(zhì)體中結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)固，不會(huì)讓藥物在到達(dá)靶向位置前就提前釋放出去，這就增加了脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用范圍。膽鹽脂質(zhì)體因?yàn)槠渌煞侄拘缘?，生理相容性好，已?jīng)成為新濟(jì)型的研究熱門，在藥物制劑領(lǐng)域具有很好的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)

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