南方周末記者崔慧瑩發(fā)自印度海德拉巴

★作為一種古老的傳染病，“肺癆”的陰影正被人們淡忘。2007年，結(jié)核超越艾滋病，此后一直是單一傳染病的首要死因。最難治的耐多藥結(jié)核被稱(chēng)為“會(huì)傳染的癌癥”，正嚴(yán)重威脅公眾健康。

近四十年來(lái)，全球僅有貝達(dá)喹啉等三款抗肺結(jié)核新藥上市，藥企研發(fā)動(dòng)力不足，包括中國(guó)在內(nèi)的結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家正面臨嚴(yán)峻的公共健康挑戰(zhàn)。

“國(guó)內(nèi)治愈一個(gè)耐多藥結(jié)核患者少說(shuō)要二三十萬(wàn)，有些需要50萬(wàn)，推算治病的自費(fèi)開(kāi)支幾乎占大部分的家庭收入，部分患者會(huì)中斷治療。有些人甚至還得外出打工，帶來(lái)新的傳染隱患?！?/p>

舉著“強(qiáng)生撤回骯臟專(zhuān)利”“結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉每天1美元”的標(biāo)語(yǔ)，二十多位肺結(jié)核幸存者和無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織（MSF）支持者以抗議的方式，出現(xiàn)在第50屆世界肺部健康大會(huì)的開(kāi)幕式及多個(gè)分會(huì)場(chǎng)上，呼吁新型結(jié)核病藥物盡快降價(jià)，以挽救更多生命。

“這是50年來(lái)大會(huì)第一次到印度舉辦，也是我們唯一的機(jī)會(huì)。我們抗議定價(jià)過(guò)高的不是蘋(píng)果手機(jī)或者奢侈品皮包，而是患者吃不上就會(huì)死的藥物。”無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織印度辦公室負(fù)責(zé)人LeenaMenghaney在活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)告訴南方周末記者。

2019年10月30日，第50屆世界肺部健康聯(lián)盟大會(huì)在肺結(jié)核問(wèn)題最嚴(yán)峻的印度舉行。作為一年一度的全球結(jié)核病盛會(huì)，來(lái)自全球130多個(gè)國(guó)家的3500名公共衛(wèi)生工作者、臨床醫(yī)生、政策制定者和倡導(dǎo)者、研究者、企業(yè)參會(huì)并交流。

無(wú)國(guó)界醫(yī)生是目前全球最大的獨(dú)立人道醫(yī)療救援組織之一，降低結(jié)核病患者用藥負(fù)擔(dān)，推動(dòng)藥物可及性是他們的工作目標(biāo)之一。

作為一種古老的傳染病，“肺癆”的陰影正被人們淡忘。鮮少有人知道，這種由結(jié)核分歧桿菌引起的傳染病，仍是全球前10位死因之一，自2007年以來(lái)一直位居單一傳染性疾病死因之首，甚至高于讓人聞之色變的艾滋病。

值得警惕的是，結(jié)核分歧桿菌正變異得越來(lái)越“聰明”。在對(duì)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等多種長(zhǎng)期使用的藥物產(chǎn)生抗藥性后，最難治的耐多藥結(jié)核病被稱(chēng)為“會(huì)傳染的癌癥”，正嚴(yán)重威脅公眾健康。

近四十年來(lái)，全球僅有貝達(dá)喹啉等三款抗肺結(jié)核新藥上市，藥企研發(fā)動(dòng)力不足，包括中國(guó)在內(nèi)的結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家正面臨嚴(yán)峻的公共健康挑戰(zhàn)。

在會(huì)議舉辦地、印度第六大城市海德拉巴，長(zhǎng)期受病痛、歧視及高藥價(jià)折磨的肺結(jié)核患者，決定公開(kāi)露臉并發(fā)出抗議的呼聲。

耐藥結(jié)核疫情嚴(yán)重

與往年相比，為期5天的大會(huì)因多場(chǎng)抗議活動(dòng)而顯得劍拔弩張?；颊呓M織“占領(lǐng)”了講臺(tái)聚光燈與麥克風(fēng)，要求即刻用上新藥并要求藥廠降低藥價(jià)。

作為抗議者中的代表，結(jié)核病幸存者NanditaVenkatesan在大會(huì)開(kāi)幕式上表演了一段印度舞蹈?！澳銈冋f(shuō)投入了巨額資金進(jìn)行藥物研究，但如果沒(méi)有患者，你們什么也做不了。”在演講中，她呼吁政府應(yīng)采取行動(dòng)來(lái)終結(jié)結(jié)核病，并呼吁藥企降低新藥的價(jià)格。

有臨床醫(yī)生“硬核”駁斥，應(yīng)有保護(hù)地使用新藥以延緩其產(chǎn)生抗藥性，并獲取更多臨床有效性及不良反應(yīng)的證據(jù)；藥廠則因?yàn)閷?duì)資金支持及預(yù)期回報(bào)信心不足而顯得不夠積極。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》的估算，2018年全球結(jié)核病死亡人數(shù)約為124萬(wàn)，僅印度就有44萬(wàn)，中國(guó)為3.7萬(wàn)。

耐藥結(jié)核的流行趨勢(shì)同樣不容樂(lè)觀，印度和中國(guó)的耐藥結(jié)核患者數(shù)更是位居世界前二。根據(jù)前述報(bào)告估算，全球新增利福平耐藥結(jié)核病患者數(shù)約為48.4萬(wàn)，其中印度新增13萬(wàn)，居全球之首；中國(guó)新增6.6萬(wàn)，占14%，俄羅斯排名第三。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院國(guó)家結(jié)核病臨床實(shí)驗(yàn)室研究員逄宇說(shuō)，我國(guó)每年通過(guò)疾控中心上報(bào)國(guó)家登記的耐藥病例在1.5萬(wàn)例。也就是說(shuō)，有近80%的耐藥患者仍是隱藏的“傳染源”，每一聲咳嗽都有可能傳播無(wú)數(shù)的耐藥結(jié)核病菌。

為控制傳染病，發(fā)現(xiàn)潛在的患者是極其重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在耐藥病患高發(fā)的新疆、內(nèi)蒙古、河南、黑龍江等地區(qū)，因基層鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生醫(yī)院診斷能力不足而導(dǎo)致的誤診、漏診或延誤情況仍較為普遍。

即便是最難治的耐多藥肺結(jié)核，只要患者每天按時(shí)服藥，就可以在18-24個(gè)月甚至更短時(shí)間內(nèi)治愈，但部分患者吃不起藥，或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)過(guò)大而拒絕服藥的情況，讓很多醫(yī)生及專(zhuān)家頭疼。

“每天一美元”

有沒(méi)有更便宜、療程更短且副作用更小的耐藥結(jié)核病新藥？

與擁擠的PD-1等抗腫瘤藥賽道相比，抗結(jié)核藥的研發(fā)管線幾近枯竭。4種一線藥物均為上市超過(guò)五十年的“老面孔”，近四十年來(lái)，全球僅有三款新藥上市——2012底上市的美國(guó)強(qiáng)生公司旗下楊森制藥的貝達(dá)喹啉、日本大冢制藥的德拉馬尼，以及2019年8月最新被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的pretomanid。

pretomanid由非營(yíng)利組織全球結(jié)核病藥物開(kāi)發(fā)聯(lián)盟（TBAlli-ance）研發(fā)，與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用，治療特定高度耐藥肺結(jié)核患者。這種三藥聯(lián)用、全口服六個(gè)月的方案被稱(chēng)為“BPaL療程”，全球最低價(jià)約為1040美元。而無(wú)國(guó)界醫(yī)生要求，將耐藥肺結(jié)核病人的完整治療方案費(fèi)用控制在500美元以內(nèi)。

無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織認(rèn)為，有證據(jù)顯示這三種新藥能為患者提供更好的治愈機(jī)會(huì)，但藥價(jià)過(guò)高等障礙正在阻礙新藥進(jìn)入更多國(guó)家?！靶枰@些新藥的耐多藥結(jié)核患者中只有20％能夠接受?！彼麄?cè)谝环鈱?xiě)給強(qiáng)生公司的公開(kāi)信中寫(xiě)道。

目前，貝達(dá)喹啉一個(gè)療程188片的全球定價(jià)約為三萬(wàn)美元。無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織認(rèn)為，貝達(dá)喹啉早期研發(fā)獲得公共資金支持，美國(guó)和南非等國(guó)政府和科研機(jī)構(gòu)，包括無(wú)國(guó)界醫(yī)生在內(nèi)的多個(gè)組織以及全球結(jié)核病社群也都為證明貝達(dá)喹啉的治療價(jià)值做出了貢獻(xiàn)。為體現(xiàn)該藥是多方聯(lián)合努力研發(fā)的成果，“降價(jià)至每天1美元”是他們提出的口號(hào)。

盡管強(qiáng)生公司未公開(kāi)回應(yīng)對(duì)貝達(dá)喹啉降價(jià)的訴求，但開(kāi)幕式公開(kāi)

抗議活動(dòng)的第二天，大會(huì)主辦方突然通知所有媒體參加新聞發(fā)布會(huì)，宣布了一則抗結(jié)核藥降價(jià)的消息——法國(guó)制藥巨頭賽諾菲宣布，將在100個(gè)與結(jié)核病抗?fàn)幍闹械褪杖雵?guó)家內(nèi)，將三個(gè)月療程的利福噴丁從45美元下調(diào)至15美元。該藥是一種抗分歧桿菌藥物，1998年在美國(guó)上市，聯(lián)合一種或多種抗結(jié)核藥物用于活動(dòng)性肺結(jié)核的治療。

遭受“攻訐”火力最猛的美國(guó)強(qiáng)生公司，也在大會(huì)上宣布了幫助印度終結(jié)結(jié)核病的新計(jì)劃——在未來(lái)4年內(nèi)投入5億美元，包括與創(chuàng)新新診斷基金會(huì)(FIND)合作，提供新型結(jié)核病診斷技術(shù)援助、培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員、與當(dāng)?shù)卣献髟诠?、軌道交通等?chǎng)所進(jìn)行結(jié)核病宣傳等等。

他們同時(shí)提到，過(guò)去四年，強(qiáng)生公司與印度政府及美國(guó)國(guó)際開(kāi)發(fā)署（USAID）合作，在印度提供了2.2萬(wàn)個(gè)療程（注：一般一個(gè)人就是一個(gè)療程）的免費(fèi)貝達(dá)喹啉藥物。南方周末記者也在當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療中心看到了正在接受免費(fèi)治療的耐多藥患者。

最后的防線

有醫(yī)生和研究者認(rèn)為，這些珍貴的新藥不應(yīng)被濫用，它們是治療耐藥結(jié)核“最后的防線”。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院副院長(zhǎng)李亮介紹，有數(shù)據(jù)顯示，一些國(guó)家因?yàn)闉E用貝達(dá)喹啉，其耐藥率已高達(dá)8%。

也就是說(shuō)，抗議者將新藥價(jià)格過(guò)高、患者買(mǎi)不到藥的矛頭直接指向企業(yè)，稍顯偏頗，探討結(jié)核病新藥的可及性問(wèn)題，還要考慮各國(guó)準(zhǔn)入政策、新藥保護(hù)策略、醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)或慈善贈(zèng)藥等多種因素。

2016年，貝達(dá)喹啉在我國(guó)獲批上市。西安楊森通過(guò)新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目捐贈(zèng)了兩千人份貝達(dá)喹啉在定點(diǎn)醫(yī)院使用，最難治且有一次治療失敗經(jīng)歷的患者才可以使用，目前已經(jīng)使用了一千人份，獲得了85%的高治愈率；德拉馬尼于2018年國(guó)內(nèi)獲批，但并未正式推向市場(chǎng)，因此從國(guó)內(nèi)也暫無(wú)法買(mǎi)到。

“這僅僅是貝達(dá)喹啉一個(gè)新藥，如果將來(lái)有兩個(gè)、三個(gè)新藥聯(lián)合使用，把治愈率提高更多，把療程從18個(gè)月縮短到9個(gè)月甚至6個(gè)月，從現(xiàn)在的注射劑加服藥變成純的口服劑，都不是夢(mèng)想?！崩盍琳J(rèn)為，中國(guó)在臨床試驗(yàn)方面有優(yōu)勢(shì)，完全可能研究出更好的新藥組合方案。等后續(xù)新藥正式上市后，在臨床中規(guī)范其使用范圍，減緩耐藥情況出現(xiàn)也很重要。

而對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)的新藥價(jià)格及可及性問(wèn)題，世衛(wèi)組織助理總干事任明輝在接受南方周末記者采訪時(shí)說(shuō)：“我們認(rèn)為中國(guó)的醫(yī)保談判完全有可能把藥價(jià)談下來(lái)，關(guān)鍵在于政府加大財(cái)政投入與重視程度?！?/p>

即便在不使用新藥的情況下，耐多藥結(jié)核患者因病致貧或放棄治療的情況也很普遍。

多位專(zhuān)家及臨床醫(yī)生告訴南方周末記者，國(guó)內(nèi)治愈一個(gè)耐藥患者最少的是5萬(wàn)元，嚴(yán)重一點(diǎn)的耐多藥患者少說(shuō)要20萬(wàn)-30萬(wàn)，有些需要50萬(wàn)。而且目前國(guó)內(nèi)正在使用的藥物，吃兩年也僅有50%的治愈率。

“結(jié)核病家庭的人均收入往往只有平均水平的三分之一，推算治病的自費(fèi)開(kāi)支要占掉大部分的家庭收入，部分患者會(huì)中斷治療?！敝袊?guó)疾控中心結(jié)控中心政策規(guī)劃部特聘專(zhuān)家教授姜世聞?wù)f，有些人甚至還得外出打工，帶來(lái)新的傳染隱患。

2019年6月13日，國(guó)家衛(wèi)生健康委、財(cái)政部、國(guó)家醫(yī)保局等8部門(mén)

共同印發(fā)《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃（2019-2022年）》，提出到2022年，全國(guó)肺結(jié)核發(fā)病率從2018年的59.3/10萬(wàn)降至55/10萬(wàn)，死亡率維持在3/10萬(wàn)以下。

相比以往的“十三五”規(guī)劃，行動(dòng)計(jì)劃對(duì)以下兩點(diǎn)進(jìn)行強(qiáng)調(diào)：一是加強(qiáng)密切接觸者、老年人、糖尿病患者、艾滋病病毒感染者等重點(diǎn)人群的主動(dòng)篩查；二是將耐藥結(jié)核病防治納入專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)，對(duì)結(jié)核病患者進(jìn)行耐藥篩查和菌種鑒定，推進(jìn)快速檢測(cè)縮短診斷時(shí)間，及時(shí)公布耐藥監(jiān)測(cè)疫情、規(guī)范診療和完善保障政策等等。

由于診斷試劑及藥品價(jià)格較高，姜世聞?wù)J為，“遏制耐藥結(jié)核病是很特殊的，所有行動(dòng)沒(méi)有醫(yī)保支持都是完不成的?！甭鋵?shí)醫(yī)保門(mén)診特病、支付方式改革、藥品納入醫(yī)保目錄、集中采購(gòu)保證供應(yīng)等保障措施是關(guān)鍵。

但截至目前，國(guó)家層面尚未針對(duì)結(jié)核病提出特殊的醫(yī)保保障政策。行動(dòng)計(jì)劃要求相關(guān)省份簽訂目標(biāo)責(zé)任書(shū)，原則上提出經(jīng)費(fèi)保障，但具體投入金額及醫(yī)保比例有待各地落實(shí)。

“目前為止我們國(guó)家經(jīng)費(fèi)投入增長(zhǎng)還是比較快的，中央政府2018年的投入達(dá)到了9個(gè)億，2019年增加了1.7個(gè)億，快到11個(gè)億了。但也不能滿足需要，包括目前的耐藥結(jié)核負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，要進(jìn)一步加大經(jīng)費(fèi)投入?！苯缆?wù)f。

終結(jié)結(jié)核病急需政府投入

防控經(jīng)費(fèi)不足，新藥研發(fā)領(lǐng)域更加缺錢(qián)。世衛(wèi)組織認(rèn)為，每年至少需要20億美元的投入，才能維持結(jié)核新藥、疫苗的研發(fā)，而實(shí)際上全球投入僅約7億美元，仍有2/3的缺口。

“每年新發(fā)的耐藥患者數(shù)量畢竟有限，而且真正需要用到貝達(dá)喹啉等新藥的患者數(shù)量也并不多，所以企業(yè)雖然有公益的訴求在里面，但最后能獲得多少利潤(rùn)也是要考慮的，對(duì)科學(xué)家、藥廠來(lái)說(shuō)，研發(fā)結(jié)核藥跟研發(fā)腫瘤藥的技術(shù)能力是一樣的，問(wèn)題在于資源投在哪兒。所以在結(jié)核病新藥、疫苗等研發(fā)領(lǐng)域主要還是缺錢(qián)，驅(qū)動(dòng)力不夠?！北葼柤懊妨者_(dá)·蓋茨基金會(huì)高級(jí)項(xiàng)目官桓世彤說(shuō)。

誰(shuí)也不敢打包票，這錢(qián)到底要砸到什么時(shí)候，才能真正實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病的目標(biāo)。

唯一確定的是，以目前全球發(fā)病率遞減的速度來(lái)看，想在2030年達(dá)成世衛(wèi)組織“終結(jié)結(jié)核病”的目標(biāo)幾乎是異想天開(kāi)。更何況，印度政府將本國(guó)目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的截止日期提前了5年。

盡管在藥品價(jià)格、適應(yīng)癥范圍、醫(yī)保政策等話題上爭(zhēng)論不休，一項(xiàng)多方共識(shí)是：為達(dá)成2030年終結(jié)結(jié)核病的目標(biāo)，各國(guó)政府應(yīng)加大投入力度。

“盡管主辦方不太喜歡我們的抗議活動(dòng)，但就像以前艾滋病患者呼吁藥品降價(jià)、要求平等權(quán)利的運(yùn)動(dòng)一樣，如果沒(méi)有我們（抗議者），他們什么都做不了?！盠eenaMenghaney告訴南方周末記者，他們的抗議活動(dòng)得到了大會(huì)主辦方的默許，“我想甚至連印度政府都是支持我們的，即使他們不會(huì)公開(kāi)說(shuō)些什么。”

據(jù)世衛(wèi)組織估算，2018年，全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬(wàn)，與近幾年新發(fā)病例數(shù)基本持平。而全球結(jié)核潛伏感染人群約17億，占全球人口的約1/4。大多數(shù)潛伏感染者不會(huì)發(fā)病，但將終生攜帶病毒，而隨著年老體質(zhì)下降或其他疾病的誘因，處于休眠狀態(tài)的結(jié)核分歧桿菌隨時(shí)可能被激活。

在國(guó)內(nèi)，結(jié)核病患者的聲音甚至比艾滋群體更加微弱。對(duì)于這種通過(guò)飛沫傳播的古老傳染病，人們要么一無(wú)所知，要么本能地遠(yuǎn)離并恐懼。

“對(duì)一個(gè)耐藥肺結(jié)核患者來(lái)說(shuō)，如果沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)或沒(méi)有得到及時(shí)的救治，會(huì)發(fā)生什么？”有媒體記者提問(wèn)。

“如果患者不治療，五年內(nèi)一半會(huì)死亡，還有四分之一會(huì)變成慢性傳染源?！苯缆?wù)f，耐藥肺結(jié)核新藥不僅是患者個(gè)人的救命藥，也是保護(hù)社會(huì)整體公共衛(wèi)生環(huán)境更加安全的希望。