陶宗欣

（貴港市人民醫(yī)院 廣西 貴港 537100）

肝纖維化是各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的肝臟纖維結(jié)締組織過度沉積，也是發(fā)展為肝硬化的共同途徑。正確評(píng)估并及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化、早期肝硬化是優(yōu)化慢性肝病管理的關(guān)鍵步驟[1]。但是，大多數(shù)慢性肝病導(dǎo)致的肝纖維化均無特異性的臨床癥狀，患者的各項(xiàng)體征和血液生化指標(biāo)均無異常，如不進(jìn)行肝臟組織的病理學(xué)檢查則不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。肝臟組織病理學(xué)檢查是評(píng)估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為一項(xiàng)侵入性的檢查方法，具有容易損傷正常肝臟組織和患者可接受性較低的缺點(diǎn)。近年來，非侵入性肝纖維化評(píng)估方法成為臨床研究的熱點(diǎn)。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）是一種新型的非侵入性肝纖維化評(píng)估方法，可以通過檢測(cè)肝臟硬度值（1iver stiffness measurement，LSM）來判斷肝纖維化狀態(tài)，已先后在歐洲、亞太地區(qū)及美國被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[2-3]。TE成像技術(shù)主要有法國Echosens公司研發(fā)的FibroScan（FS）和中國無錫海斯凱爾公司研發(fā)的FibroTouch（FT）。FT獨(dú)有的影像引導(dǎo)探頭可輔助操作者更加科學(xué)直觀的選擇最佳檢測(cè)位置，在檢測(cè)前避開非肝組織，對(duì)于不同人群均可精確定位肝區(qū)，保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和可信度。目前TE已廣泛應(yīng)用于臨床，輔助診斷、監(jiān)測(cè)肝臟健康狀況。

本研究旨在探討FT診斷慢性肝病肝纖維化的診斷價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月1日—2019年4月30日在廣西貴港市人民醫(yī)院就診的慢性肝病患者120例慢性肝病患者作為研究對(duì)象，其中男83例，女37例，年齡18～70（34.6±10.4）歲。其中慢性乙型肝炎98例，慢性丙型肝炎5例，自身免疫性肝病6例，原發(fā)性膽汁性肝硬化4例，膽管發(fā)育不良3例，病因不明4例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 肝臟硬度值（LSM）檢測(cè)方法

采用FibroTouch-B（無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司）檢測(cè)，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的專家人員參照FibroTouch用戶手冊(cè)獨(dú)立完成檢查?；颊哐雠P位，右臂上抬，雙手放在腦后以擴(kuò)大肋間隙，將安裝在振動(dòng)器軸上的超聲換能器探頭放置在患者肝臟右葉上方的肋間隙中，檢測(cè)范圍為右側(cè)腋前線至腋中線第7～9肋間隙組織，避免肝組織中的囊腫、結(jié)節(jié)和血管。探頭與皮膚表面保持垂直。壓力指示器顯示適當(dāng)?shù)奈恢茫ňG色和紅色之間）。M波形強(qiáng)度分布均勻。當(dāng)A波形為線性時(shí)開始檢測(cè)。每個(gè)振動(dòng)脈沖提供以千帕（kPa）為單位測(cè)量的LSM值。連續(xù)檢測(cè)10次，取中位數(shù)LSM值為最終測(cè)定結(jié)果；每個(gè)患者至少成功檢測(cè)10次，并且成功率大于60%，檢測(cè)偏差值小于中位值的30%。

1.3 病理學(xué)檢查

全部患者均行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活組織檢查。采用18G組織自動(dòng)切割針（美國Bard Magnum組織切割針）獲得肝組織，組織長(zhǎng)度1.5～2.0cm，完整匯管區(qū)≥6，排除肝組織破碎標(biāo)本（S4期除外）。標(biāo)本采用10%甲醛溶液固定，石蠟包埋后常規(guī)切片，并進(jìn)行常規(guī)HE染色和嗜銀染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察樣本。按病毒性肝炎防治方案[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)做出肝纖維化分期診斷，分為S0期：無纖維化；S1期：匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2期：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3期：纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；S4期：早期肝硬化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示；偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（QR）]表示，多組間比較采用秩和檢驗(yàn)。等級(jí)資料相關(guān)性分析采用spearman秩相關(guān)。采用受試者工作曲線（ROC曲線）面積（AUROC）評(píng)價(jià)FT的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FT檢查的LSM結(jié)果與肝纖維化病理分期的關(guān)系

120例患者中，病理分期為S0 20例，S1 43例，S2 21例，S3 19例，S4 17例。肝纖維化各病理分期FT檢查的LSM結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表。FT檢查的LSM結(jié)果與肝纖維化病理分期呈高度正相關(guān)（r=0.823，P=0.000）。

表 肝纖維化各病理分期的FT檢查的LSM結(jié)果比較（M，QR）

2.2 FT診斷肝纖維化的價(jià)值

FT診斷肝纖維化（S≥2）的LSM最佳閾值為7.3kPa，敏感度為84.2%，特異度為85.7%，ROC曲線下面積為0.914（95% CI：0.848～0.957）。見圖1。

圖1 FT診斷肝纖維化的ROC曲線

2.3 FT診斷肝硬化的價(jià)值 FT診斷肝硬化（S=4）的LSM最佳閾值為17.4 kPa，敏感度為100.0%，特異度為94.2%，ROC曲線下面積為0.974（95% CI：0.927～0.994）。見圖2。

圖2 FT診斷肝硬化的ROC曲線

3 討論

肝纖維化是所有慢性肝病的結(jié)果[5]。慢性肝病患者的進(jìn)展和治療取決于肝纖維化的階段。在慢性肝病患者中，肝纖維化的精確分期是決定是否使用抗病毒治療的指標(biāo)之一[1]。肝活檢被認(rèn)為是診斷慢性肝病、壞死性炎癥活動(dòng)分級(jí)和肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6-7]。然而，當(dāng)活檢標(biāo)本很小或支離破碎時(shí)，取樣誤差可能導(dǎo)致低估肝纖維化的程度。此外，病理檢查為主觀檢查方法，其判斷結(jié)果可能會(huì)受到觀察者業(yè)務(wù)水平的影響。另一方面，肝活檢由于具有侵入性，故不適合重復(fù)檢查，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡[8-9]。FT是一種新的無創(chuàng)肝纖維化診斷方法，具有快速、無痛、可重復(fù)和易學(xué)的有點(diǎn)，在慢性阻塞性肺病患者中有廣泛的應(yīng)用，包括冠心病、冠心病、NASH和PBC患者。本研究將FT應(yīng)用于慢性肝病患者肝纖維化檢查，結(jié)果顯示，F(xiàn)T檢查的LSM與肝纖維化病理分期呈高度正相關(guān)，這提示可以將LSM作為一項(xiàng)診斷肝纖維化的指標(biāo)。

本研究將LSM作為一項(xiàng)指標(biāo)來評(píng)估FT診斷肝纖維化價(jià)值，并確定了診斷慢性肝病患者肝纖維化和肝硬化的最佳閾值。本研究結(jié)果顯示，LSM值為7.3kPa是診斷顯著纖維化的最佳閾值，其AUROC為0.914。診斷肝硬化的最佳閾值為17.4kPa，其AUROC為0.974。這與段維佳等[10]的研究顯示FT診斷肝纖維化的最佳閾值為7.1kPa，AUROC值為0.812，檢測(cè)肝硬化的最佳閾值為15.5kPa，AUROC值為0.99及與戴雯等[11]的研究顯示FT肝纖維化的最佳閾值為7.55，AUROC值為0.815，診斷肝硬化的最佳閾值為15.25kPa，AUROC值為0.920接近。王榮琦等[12]的研究也顯示，F(xiàn)T診斷肝纖維化和肝硬化的AUROC分別為0.894和0.961。說明FT診斷肝纖維化和肝硬化均具有較高的診斷價(jià)值。證實(shí)了FT是一種可靠、無創(chuàng)的診斷肝纖維化和肝硬化的方法。

本研究顯示，F(xiàn)T在診斷肝纖維化（S≥2）表現(xiàn)良好，其最佳閾值的診斷靈敏度為84.2%，特異度為85.7%；而檢測(cè)肝硬化（S4）的表現(xiàn)非常好，敏感度為100.0%，特異度為94.17%。這些結(jié)果與以前的研究相一致[11,13]。這種差異的原因可能是本研究慢性乙肝的患者占的比較較大，而慢性乙肝患者往往存在總膽紅素升高?？偰懠t素升高可能影響FT檢測(cè)肝纖維化的準(zhǔn)確性，這可能是當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生病變時(shí)，或者因膽紅素不能正常地轉(zhuǎn)化成膽汁，使肝內(nèi)的膽管受壓，排泄膽汁受阻，使血中的總膽紅素高，從而發(fā)生肝細(xì)胞性黃垣，導(dǎo)致肝臟的彈性升高。有研究[14]顯示，在存在急性肝炎的情況下，F(xiàn)T評(píng)估肝硬化的程度可能被高估。Sagir等[15]對(duì)急性肝損黃疸的患者進(jìn)行了FS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝彈性值隨著黃痘下降而降低，表明總膽紅素水平對(duì)肝LSM有影響。尤其是輕度肝纖維化患者比明顯肝纖維化患者更容易受到高總膽紅素水平的影響[16]。但如要確定總膽紅素水平對(duì)FT檢查的影響有多大，則需要進(jìn)一步研究。這提示在進(jìn)行FT檢查前，應(yīng)檢測(cè)患者的總膽紅素水平，避免出現(xiàn)高估的現(xiàn)象。

本研究主要評(píng)價(jià)FT在診斷肝纖維化和肝硬化方面的價(jià)值，未能分別評(píng)價(jià)FT診斷肝纖維化各階段（S0、S1、S2、S3和S4）的價(jià)值，主要原因?yàn)闃颖玖窟^少，而如要評(píng)價(jià)FT診斷肝纖維化各個(gè)階段的價(jià)值，需要更大的樣本量來劃分肝纖維化的各個(gè)階段。這是本研究的一個(gè)局限性。另外，由于受到地域、人群及環(huán)境的差異影響，國內(nèi)外各個(gè)研究報(bào)道的FT診斷肝纖維化和肝硬化的最佳閾值存在差異。因此，本研究中報(bào)告的最佳閾值應(yīng)視為特定于本文中的人群研究，不能外推至其他人群，這是本研究的另外一個(gè)局限性。