劉皎皎，楊躍青，李煜國，李瀚旻

原發(fā)性肝癌(肝癌)是一種常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病隱匿、復(fù)發(fā)率高、致死率高等臨床特征，大部分患者發(fā)現(xiàn)時，已為中晚期，錯過手術(shù)的最佳時間，其預(yù)后和生存率均較差[1]。數(shù)據(jù)資料顯示，肝癌的致死率在全球范圍內(nèi)，居男性惡性腫瘤第5位，女性惡性腫瘤第9位[2]。我國為肝癌發(fā)病率和致死率最多的國家，肝癌的發(fā)生率居惡性腫瘤第4位，致死率居惡性腫瘤第2位，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[3]。我國晚期肝癌患者的治療以綜合治療為主，其中中西治療方法在晚期肝癌中發(fā)揮一定的作用。但我國肝癌的主要病因為乙型病毒性肝炎，患者常合并肝性腦病、電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂，致死率極高[4]。基于此，本文基于真實世界臨床數(shù)據(jù)，以晚期肝癌患者為研究對象，分析評估“補(bǔ)腎生髓成肝”治療晚期肝癌的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果整理如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用真實世界研究方法收集2014年3月至2018年3月在陜西省中醫(yī)醫(yī)院治療的207例晚期肝癌患者作為研究對象，其中男165例，女42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：AFP>400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤，括動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者；②有乙型病毒性肝炎病史；③生存患者入院時、治療后3個月肝功能指標(biāo)、血清WBC、AFP資料完整；④年齡34～79歲；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分3～4分；⑥本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能堅持治療的患者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；③對本研究藥物過敏，④用了本方案禁止使用的其它中西藥物的患者；⑤臨床資料不全的患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為綜合治療組(97例)和補(bǔ)腎生髓成肝組(110例)。比較兩組的性別、年齡、肝硬化、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)DNA陽性等各項資料，見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有研究比較的價值。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均進(jìn)行肝癌治療，采用Seldinger穿刺技術(shù)，進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)，點碘油混合乳化劑為栓塞劑，灌注注射用奧沙利鉑150 mg，栓塞后皮下注射人干擾素α栓塞(IFN-皮下注)(生產(chǎn)企業(yè)：深圳科興公司，國藥準(zhǔn)字：S10960059)3 MIU，3次/周，給予利可君片(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32025443，3次/d)20 μ0和鯊肝醇片(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32023581，3次/d)60 mg治療白細(xì)胞減少癥狀。

綜合治療組采用常規(guī)綜合方案，包括抗病毒治療[恩替卡韋(生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052237，1片5 mg，1次/d，1片/次)、阿德福韋酯片(生產(chǎn)廠家：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100023，1片10 mg，1次/d，1片/次)]、放化療治療、靶向治療、營養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)等對癥治療，并采用常規(guī)中醫(yī)進(jìn)行辨證論治。

補(bǔ)腎生髓成肝組采用地五養(yǎng)肝方，抗毒軟堅方，左歸丸的合方化裁，辨證加減。地五養(yǎng)肝方的藥方為地黃、姜黃、茵陳、五味子、甘草等，抗毒軟堅方的藥方為菟絲子、槲寄生、白花蛇舌草、薏苡仁、姜黃等，左歸丸的藥方為熟地、山茱萸、山藥、枸杞子、菟絲子、龜板膠、鹿角膠、川牛膝，均為飲片劑或顆粒劑，飲片煎服，顆粒劑沖服，分兩次口服，每日一劑。

1.2.2 檢測方法 于患者入院時(治療前)、治療后3個月(治療后)采用標(biāo)準(zhǔn)4 mL真空抗凝、不抗凝采血管各1管，室溫放置30 min，待血液自然凝固后以1 000 r/min的離心機(jī)進(jìn)行10 min的離心，收集血清或血漿。采用深圳邁瑞B(yǎng)S-600全自動生化分析儀檢測凝血酶原活動度(prothrombin time activity, PTA)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、白蛋白(Albumin, ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase, ALT)。采用貝克曼庫爾特Vi-CELL XR全自動細(xì)胞計數(shù)及活力分析系統(tǒng)檢測白細(xì)胞(white blood cell, WBC)，采用化學(xué)發(fā)光(ChemiLuminescence , CL)法檢測甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)，試劑源自上海透景生命科技股份有限公司。上述所有操作均按照儀器、試劑盒的說明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者治療后3個月、6個月生存率；分析兩組患者治療前后的PTA、TBIL、ALB、ALT水平；分析兩組患者治療前后的血清WBC、AFP水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療后3個月、6個月生存率

補(bǔ)腎生髓成肝組治療后3個月的生存率為85.45%，明顯高于綜合治療組的72.16%(P<0.05)；補(bǔ)腎生髓成肝組治療后6個月的生存率為45.45%，明顯高于綜合治療組的27.84%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后3個月、6個月生存率比較 [n(%)]

2.2 治療前后肝功能指標(biāo)

治療前，補(bǔ)腎生髓成肝組的PTA、TBIL、ALB、ALT水平與綜合治療組無明顯差異(P均>0.05)。兩組治療后PTA、ALB水平與治療前相比升高(P均<0.05)，TBIL、ALT與治療前相比降低(P均<0.05)；治療后補(bǔ)腎生髓成肝組的PTA、ALB水平與綜合治療組相比較高(P均<0.05)，TBIL、ALT水平與綜合治療組相比較低(P均<0.05)。見表3。

2.3 血清WBC、AFP水平

治療前補(bǔ)腎生髓成肝組的血清WBC、AFP水平與綜合治療組無明顯差異(P>0.05)。兩組治療后WBC水平與治療前相比升高(P<0.05)，AFP水平與治療前相比降低(P<0.05)；治療后補(bǔ)腎生髓成肝組的WBC與綜合治療組相比較高(P<0.05)，AFP水平與綜合治療組相比較低(P<0.05)。見表4。

3 討論

肝癌是常見的惡性腫瘤，由肝臟上皮細(xì)胞產(chǎn)生，我國多數(shù)肝癌患者為乙型病毒性肝炎所致[6-7]。乙肝病毒感染后患者的肝硬化進(jìn)程加快，導(dǎo)致體內(nèi)的癌細(xì)胞變化異常，影響肝細(xì)胞的生理功能，最終引發(fā)癌變[8-10]。肝癌患者初期癥狀較為隱匿，因此多數(shù)患者確診時已進(jìn)入中晚期，加大了治療難度。以往治療肝癌主要針對肝癌細(xì)胞，但近年的研究逐漸意識到肝癌微環(huán)境在肝癌的發(fā)生發(fā)展中的重要性，治療肝癌的理念也就發(fā)生了變化。肝癌的再生微環(huán)境由李瀚旻教授提出，前期的臨床研究結(jié)果表明補(bǔ)腎生髓成肝可有效降低乙型病毒性肝炎所致的肝癌患者的發(fā)生率，降低肝癌的復(fù)發(fā)率，延長患者的生存時間，改善患者的預(yù)后[11-12]。補(bǔ)腎生髓成肝是在現(xiàn)有的肝癌治療基礎(chǔ)上，采用地五養(yǎng)肝方，抗毒軟堅方，左歸飲的合方以改善患者的肝再生微環(huán)境，通過改善肝再生環(huán)境和直接干預(yù)肝癌細(xì)胞來延長患者的生存時間[13]。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較療前)

注：*與治療前相比P<0.05；#與綜合治療組相比P<0.05

表4 兩組血清WBC、AFP水平平)

中醫(yī)認(rèn)為肝癌為臟腑氣血虧損、情志抑郁、痰濕凝結(jié)、邪毒入侵所致，而肝主舒泄，若情志久郁，易致脾虛濕聚，形成積肝，因而治療時需調(diào)暢氣機(jī)。補(bǔ)腎生髓成肝在現(xiàn)有的肝癌防治基礎(chǔ)上，加入地五養(yǎng)肝方，抗毒軟堅方，左歸飲的飲片制劑或顆粒制劑，其藥方中所含的姜黃，含有姜黃素，具有抗腫瘤、抑制病毒、抗炎、抗氧化的作用，可有效抑制肝癌細(xì)胞的增殖，使肝癌細(xì)胞凋亡[14-15]。而五味子、熟地、山茱萸，山藥、枸杞子、菟絲子能夠直接補(bǔ)腎，改善肝腎的陰虛之證。

肝癌患者易出現(xiàn)肝功能下降、凝血因子缺乏而導(dǎo)致凝血功能出現(xiàn)障礙，甚至引發(fā)肝功能衰竭[16-17]。臨床上多以肝功能指標(biāo)來評估患者肝臟的受損情況，PTA是一種重要的凝血因子，合成于肝細(xì)胞，能夠準(zhǔn)確反映凝血因子的活性，與肝癌的嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。正常人體中PTA為75%以上，而當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重壞死時，PTA一般小于40%。TBIL能夠反映肝臟的代謝功能，是測定肝臟功能的一個重要指標(biāo)，在肝癌患者中呈高表達(dá)。ALB維持著機(jī)體的營養(yǎng)和滲透壓，是人體的主要蛋白，其功能為增強(qiáng)免疫力和抵抗力，當(dāng)發(fā)生惡性腫瘤時，其水平降低。ALT是肝臟的一種合成酶，當(dāng)肝臟發(fā)生炎癥時，肝細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，使肝細(xì)胞質(zhì)中的ALT釋放，最終造成血清ALT含量增加。本文資料中，治療后補(bǔ)腎生髓成肝組的PTA、ALB水平高于綜合治療組，TBIL、ALT水平低于綜合治療組，可見，補(bǔ)腎生髓成肝改善肝癌患者的肝功能指標(biāo)效果更佳。

WBC是一種分布與血液、淋巴及各組織中的血細(xì)胞，正常成人一般為(4.0～10.0)×109/L。當(dāng)人體發(fā)生病毒感染、進(jìn)行腫瘤的化等時，WBC減少。AFP是屬于白蛋白家族的一種糖蛋白，能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)生長調(diào)節(jié)因子、進(jìn)行免疫抑制，與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可作為肝癌的血清標(biāo)志物，在肝癌患者中AFP含量增高[19-20]。本文研究中，治療后補(bǔ)腎生髓成肝組的WBC高于綜合治療組，AFP水平低于綜合治療組；補(bǔ)腎生髓成肝組治療后3個月、6個月的生存率高于綜合治療組?？梢娧a(bǔ)腎生髓成肝能夠提高WBC水平，降低AFP水平，最終達(dá)到改善病情，延長患者的生存時間。

綜上所述，補(bǔ)腎生髓成肝治療肝癌晚期患者療效顯著，可有效改善患者的肝功能，增加血清WBC計數(shù)，降低AFP水平，提高患者的生存率。