王付剛，薛峰，曹輝，居沈貴

(南京工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，江蘇 南京 211816)

頭孢洛林酯是頭孢唑蘭衍生發(fā)展而來，由武田制藥(日本)與Forest Laboratories開發(fā)，而后一年被美國FDA批準(zhǔn)上市[1]。該藥對(duì)于治療一些復(fù)雜性的細(xì)菌皮膚軟組織感染具有良好的效果[2-3]。

(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸是用于制備頭孢洛林酯的重要中間體[4]。目前主要的生產(chǎn)工藝是以丙二腈或氰基乙酰胺為原料進(jìn)行合成。以丙二腈為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物[5-6]，總收率為31.1%，但該工藝在進(jìn)行肟化反應(yīng)時(shí)會(huì)劇烈放熱，發(fā)生副反應(yīng)使得產(chǎn)率降低[6-7]，無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)；以氰基乙酰胺為原料[8-12]，總收率為23.4%，目前該法生產(chǎn)的目標(biāo)產(chǎn)物收率較低，但是該工藝原料廉價(jià)易得，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，反應(yīng)機(jī)理明確，比較適合工業(yè)化研究。

本文對(duì)氰基乙酰胺為原料進(jìn)行了ATDE的合成研究，并對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，改進(jìn)了合成工藝，優(yōu)化了反應(yīng)條件，確定了最優(yōu)生產(chǎn)工藝，總收率從23.4%上升到37.8%，其具體合成路線如下：

圖1 ATDE的合成路線Fig.1 The synthetic route of ATDE

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

氰基乙酰胺、1，2-二氯乙烷、冰醋酸、三氯氧磷、亞硝酸鈉、無水硫酸鎂、氯化銨、三乙胺、氯化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、二氯甲烷、無水乙醇、鹽酸、濃硫酸、濃氨水、甲苯、甲醇、液溴、硫氰酸鉀、乙酸乙酯均為分析純；硫酸二乙酯，化學(xué)純。

SGW X-4B顯微熔點(diǎn)儀；ZF-1型三用紫外分析儀；Bruker DRX500.(500 MHz)核磁共振光譜儀；Bruker DRX300.(300 MHz)核磁共振光譜儀；Q-TOF B.05.01質(zhì)譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)部分

1.2.1 2-氰基-2-乙氧亞胺基乙酰胺(I)的合成 將20 g(238 mmol)氰乙酰胺，24.5 g(357 mmol)亞硝酸鈉和45 mL水加入250 mL四口燒瓶，攪拌下降溫至0 ℃，緩慢滴加濃鹽酸14.7 mL(476 mmol)，滴畢保溫?cái)嚢? h(0～5 ℃)。利用4 mol/L的氫氧化鈉將溶液pH調(diào)至8.5，滴加硫酸二乙酯37.6 mL(286 mmol)。滴畢將溫度升至50 ℃，保溫?cái)嚢? h。自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌1 h(10 ℃)，抽濾，冷水洗滌3次，干燥，獲得淺棕色固體29.9 g，收率89.1%。m.p.123～125 ℃；1H NMR (500 MHz，DMSO)，8.17(s，2H)，4.19(q，J=7.01 Hz，2H)，1.23(t，J=7.01 Hz，3H)；MS(m/z，C5H7N3O2)：141.05，Exp：141.05。

1.2.2 2-乙氧亞胺基丙二腈(II)的合成 將25 g(177 mmol)純化的化合物(I)、氯化鈉12 g、三氯氧磷21 mL(229 mmol)和甲苯溶液60 mL按順序加入250 mL三口燒瓶，加熱攪拌回流5 h，自然冷卻至室溫。將反應(yīng)液緩慢加入到冷水，分液，水洗2次，無水硫酸鎂干燥，濃縮得黃色液體22.1 g(不提純備用)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：4.53(q，J=7.08 Hz，2H)，1.45(t，7.08 Hz，3H)。

1.2.3 2-氰基-2-乙氧亞胺基乙脒(III)的合成 將乙醇80 mL(工業(yè)級(jí))、氯化銨13 g(243 mmol)以及氨水80 mL按順序加入500 mL四口燒瓶，攪拌溶解，降溫至-5 ℃，緩慢滴加化合物(II)20 g(162 mmol)，保溫?cái)嚢? h(-5～0 ℃)。加入160 mL水和160 mL二氯甲烷混合液稀釋，分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，旋蒸，獲得棕色固體16.2 g。兩步收率共計(jì)為72.3%。m.p.110 ℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：5.68(s，3H)，4.47(q，J=7.12 Hz，4H)，1.41(t，J=7.13 Hz，3H)；MS(m/z，C5H8N4O)：140.07，Exp：140.07。

1.2.4 (Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙腈(IV)的合成 將2 g(14.18 mmol)化合物(III)，60 mL甲醇和3 g(21 mmol)三乙胺按順序加入到250 mL三口燒瓶中。攪拌溶解，降溫到-10 ℃左右，緩慢滴加2.3 g (14.3 mmol)液溴，滴畢控溫?cái)嚢?.5 h。將體系溫度升至-5 ℃，逐步滴加硫氰酸鉀的甲醇溶液(1.4 g+14 mL)，滴完在0～5 ℃攪拌2 h，三乙胺控制pH=8.0。將反應(yīng)液緩慢倒入冷水(100 mL)中，攪拌10 min，抽濾，依次用5 mL水和5 mL甲醇洗滌，干燥得褐色粉末2.7 g。收率96%。m.p.270～272 ℃；1H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：8.33(s，2H)，4.46(q，J=7.0 Hz，2H)，1.33(t，J=6.9 Hz，3H)；MS(m/z，C6H7N5OS)：197.04，Exp：197.04。

1.2.5 (Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸(V)的合成 將7 g(40 mmol)化合物(IV)以及氫氧化鈉水溶液(16 g+100 mL)加入250 mL三口燒瓶，升溫至55 ℃，攪拌5 h，自然冷卻至室溫，利用6 mol/L鹽酸將溶液pH調(diào)至3。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相加0.7 g活性炭，室溫下攪拌0.5 h，抽濾，濾液使用 6 mol/L 鹽酸將pH調(diào)到0.5，繼續(xù)用乙酸乙酯進(jìn)行萃取2次，合并乙酸乙酯相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋蒸至干。粗品用乙酸乙酯溶解，活性炭脫色，熱過濾，蒸除部分溶劑，冷卻析晶，得到了白色粉末4.7 g，收率61.1%。m.p.170～172 ℃；1H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：13.76(br，1H)，8.17(s，2H)，4.2(q，J=7.0 Hz，2H)，1.23(t，J=6.9 Hz，3H)；MS(m/z，C6H8N4O3S)：216.03，Exp：216.03。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-氰基-2-乙氧亞胺基乙酰胺(I)的合成

由于2-氰基-2-乙氧亞胺基乙酰胺(I)是合成(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸(V)關(guān)鍵原料，直接影響合成產(chǎn)物的得率和純度，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件；對(duì)反應(yīng)物料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及酸性條件進(jìn)行了考察。

2.1.1 反應(yīng)物料摩爾比對(duì)化合物(I)收率的影響 以氰基乙酰胺∶亞硝酸鈉∶酸∶硫酸二乙酯設(shè)定為n1∶n2∶n3∶n4，考察了反應(yīng)物料比對(duì)化合物(I)收率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 反應(yīng)物料摩爾比對(duì)I收率的影響Fig.2 Effect of molar ratio of reaction materials on the yield of I

由于化合物(I)的合成，是由肟化反應(yīng)和甲基化反應(yīng)二步合一，中間體不經(jīng)過分離步驟，故而需要進(jìn)行條件優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，提高亞硝酸鈉和硫酸二乙酯的量可以影響產(chǎn)品收率，但對(duì)收率提高程度并不大，當(dāng)氰基乙酰胺∶亞硝酸鈉∶酸∶硫酸二乙酯=1∶1.5∶2∶1.2時(shí)，產(chǎn)品收率最高，從文獻(xiàn)報(bào)道的62.2%提高到89.1%。

2.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物(I)收率的影響 在控制反應(yīng)物料比為n1∶n2∶n3∶n4=1∶1.5∶2∶1.2的情況下進(jìn)一步考察了不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間和收率的影響。

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)I收率的影響Fig.3 Effect of temperature on the yield of I

由圖3可知，增大反應(yīng)溫度和降低反應(yīng)溫度都會(huì)影響反應(yīng)收率，溫度過低反應(yīng)速率降低，使得反應(yīng)時(shí)間增加而且主要產(chǎn)物收率降低;溫度過高會(huì)增加副反應(yīng)發(fā)生的幾率同時(shí)降低主要產(chǎn)物的收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在48 ℃時(shí)，副產(chǎn)物較少，收率最高，達(dá)到89.1%。

2.1.3 酸性條件對(duì)化合物(I)收率的影響 亞硝化反應(yīng)分別采用亞硝酸鈉和硫酸、鹽酸或醋酸為亞硝化試劑，在原料配比及反應(yīng)條件相同的條件下，考察了3種酸對(duì)(I)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 酸性條件和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of acid and reaction time on the yield of I

由表1可知，在反應(yīng)時(shí)間較短的情況下，采用鹽酸和硫酸收率分別達(dá)到88.3%和89.1%，由于硫酸的反應(yīng)劇烈，強(qiáng)氧化性會(huì)導(dǎo)致滴加過程中釋放大量二氧化氮?dú)怏w，不利于工業(yè)化進(jìn)行，為此建議選用鹽酸作為反應(yīng)原料。

2.2 合成方法對(duì)化合物(II)收率的影響

在化合物(II)的合成過程中，考察了合成方法對(duì)收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 合成方法對(duì)II收率的影響Table 2 Effect of synthetic method on the yield of II

由表2可知，化合物(II)的制備中加入的氯化鈉會(huì)促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，使反應(yīng)時(shí)間從 10 h降低至5 h，并且產(chǎn)品收率有小幅提高，達(dá)到96.6%。

2.3 環(huán)合過程pH值對(duì)化合物(IV)收率的影響

化合物(III)生成化合物(IV)，首先在縛酸劑三乙胺作用下，液溴對(duì)亞胺基進(jìn)行溴代，隨后溴代產(chǎn)物對(duì)硫氰酸鉀取代、閉環(huán)得到噻二唑，在滴加硫氰酸鉀過程中，考察了體系pH對(duì)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 pH值對(duì)IV收率的影響Table 3 Effect of pH on the yield of IV

由于噻二唑的結(jié)構(gòu)在堿性條件下易于開環(huán)生成副產(chǎn)物，所以堿液濃度對(duì)收率有至關(guān)重要的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)體系維持在堿性條件時(shí)，產(chǎn)物收率明顯提高，堿性過高也會(huì)影響收率，pH值為8時(shí)產(chǎn)物收率最高，達(dá)到96%。

2.4 (Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸(V)的合成

2.4.1 不同堿水解對(duì)化合物(V)收率的影響 氰基化合物水解生成羧酸，需要一般在堿性條件下進(jìn)行，因此在原料與堿的物質(zhì)的量之比=1∶10的條件下，考察了不同的堿液對(duì)氰基的水解反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 堿液對(duì)V收率的影響Table 4 Effect of alkaline solution on the yield of V

由表4可知，采用碳酸鈉溶液反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)且收率低，原料反應(yīng)并不完全，因此弱堿條件下不適合氰基的水解，采用氫氧化鉀收率達(dá)到61.1%，比氫氧化鈉收率高，故本實(shí)驗(yàn)采用氫氧化鉀溶液提供堿性環(huán)境。

2.4.2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物(V)收率的影響 氰基在堿性條件下先水解成酰胺，之后成羧酸，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)均有影響，在其它條件不變的情況下，考察了反應(yīng)溫度在不同時(shí)間下對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 反應(yīng)溫度對(duì)V收率的影響Fig.4 Effect of temperature on the yield of V

由圖4可知，室溫下水解速度緩慢，7 h后仍有大量原料剩余；反應(yīng)溫度過高收率會(huì)降低，因?yàn)楦邷貢?huì)導(dǎo)致噻二唑的開環(huán)，出現(xiàn)大量副產(chǎn)物；當(dāng)溫度為55 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率最高；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率有所提高，但延長(zhǎng)至一定程度后，收率提高幅度不大，故本實(shí)驗(yàn)確定最佳反應(yīng)溫度為 55 ℃，反應(yīng)時(shí)間為 7 h。

3 結(jié)論

(1)改進(jìn)了2-氰基-2-乙氧亞胺基乙酰胺的合成工藝，確定了最優(yōu)工藝條件：n(氰基乙酰胺)∶n(亞硝酸鈉)∶n(酸)∶n(硫酸二乙酯)=1∶1.5∶2∶1.2，反應(yīng)溫度48 ℃，采用鹽酸收率提高至89.1%。

(2) 2-乙氧亞胺基丙二腈的合成過程中，加入氯化鈉可以使反應(yīng)時(shí)間從10 h減少到5 h。

(3)(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙腈的合成利用三乙胺維持pH到8左右可以使收率提高到96%，高于文獻(xiàn)報(bào)道。

(4)對(duì)于水解過程，最優(yōu)工藝條件為：采用氫氧化鉀，反應(yīng)溫度55 ℃，反應(yīng)時(shí)間7 h。