徐存來 龔恩惠 李 露 錢俊峰 林菲菲 金元虹 潘炯偉 曹 卓

支氣管擴張是多種病因所導致的肺支氣管病理性擴張，伴有反復發(fā)生的化膿性慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性或反復性的咳嗽咳痰，伴或不伴咯血，嚴重時可導致呼吸衰竭及肺動脈高壓[1]。支氣管擴張癥的患病率隨年齡增加而增高，但我國尚無相關流行病學資料，隨著高分辨率CT在臨床當中的普及，其檢出率逐年升高[2]。支氣管擴張癥患者的微生物學種類及耐藥性研究報道較少，痰培養(yǎng)較多見的分離菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌及流感嗜血桿菌[3]。解甘露醇羅爾斯頓菌屬于羅爾斯頓菌屬，為革蘭陰性桿菌，是少見的機會致病菌，可引起老年性肺炎、腹腔感染、腦膜炎和囊性纖維化病感染等多種疾病[4]。在我國臨床分離株中罕見該菌，從支氣管擴張患者中分離到該菌目前國內尚無報道[5]。本研究通過回顧性分析 45 例支氣管擴張患者感染解甘露醇羅爾斯頓菌的一般情況及基礎疾病史、臨床主訴及體征、影像學結果、實驗室結果、細菌藥敏結果、療效及轉歸，以總結診治經驗。

材料與方法

1.一般資料:選取麗水市人民醫(yī)院 2016年5月～2018年5月住院的解甘露醇羅爾斯頓菌所致支氣管擴張伴感染患者45例，其中，男性38例，女性7例，患者年齡30～94 歲，平均年齡67±15歲，其中呼吸與危重癥科普通病房24例，重癥監(jiān)護室21例。納入標準：18歲以上漢族中國人，參考《成人支氣管擴張癥診治專家共識》診斷為支氣管擴張癥，并在筆者院期間行3次痰培養(yǎng)均為解甘露醇羅爾斯頓菌(純培養(yǎng)或優(yōu)勢生長)且藥敏結果相同[1]。排除標準：每位患者均行全套腫瘤指標、肺功能、胸部CT及3次痰找結核菌菌涂片排除慢性阻塞性肺疾病、肺結核及支氣管肺癌等其他肺部疾病。

2.支氣管擴張診斷依據(jù)： 參考《成人支氣管擴張癥診治專家共識》[1]?；颊哂锌人钥忍蛋Y狀，合并或不合并咯血，聽診肺部可聞及濕性啰音，胸部CT平掃可見：支氣管呈柱狀及囊狀改變、黏液阻塞、樹枝發(fā)芽征、馬賽克征及氣道壁增厚。

3.細菌鑒定及藥敏試驗:合格痰標本接種血瓊脂平板并經35℃恒溫培養(yǎng)48h，生長中等、濕潤、凸起、圓形及邊緣整齊的淡棕色菌落。使用IVD MALDI Biotyper2.3飛行質譜儀進行菌種鑒定，鑒定結果為解甘露醇羅爾斯頓菌。藥敏試驗: 使用VITEK2-technology AST-GN13 藥敏卡。

4.方法：回顧性研究支氣管擴張患者感染解甘露醇羅爾斯頓菌的臨床表現(xiàn)及療效，包括一般情況及基礎疾病史、臨床主訴及體征、影像學結果、實驗室結果、細菌藥敏結果、療效及轉歸。療效標準：規(guī)范抗感染治療3天，咳嗽咳痰癥狀及肺部干濕性啰音較入院時好轉，同時無發(fā)熱或體溫較入院時下降判定為好轉；反之，如咳嗽咳痰癥狀及肺部干濕性啰音較入院時無好轉，或體溫較入院時無下降則評定為無效。胸部CT平掃均采用東芝Aquilion ONE 320 層CT進行掃描。血常規(guī)及CRP使用全自動血常規(guī)分析儀進行檢測，血清淀粉樣蛋白A采用免疫比濁法檢測，降鈣素原采用ILMA法檢測。

5.統(tǒng)計學方法：應用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。根據(jù)雙樣本方差齊性檢驗(F試驗)的結果，年齡、WBC、NE及CRP的比較采用雙樣本異方差雙尾t檢驗；PCT及SAA的比較采用雙樣本等方差雙尾t檢驗。留置導管或呼吸機使用、高血壓病、冠心病、心力衰竭、腎衰竭、肺外腫瘤、單雙側支氣管擴張、自身免疫疾病及胸腔積液比例的比較采用校正卡方檢驗；腦血管病、糖尿病及長期激素使用比例的比較采用直接χ2檢驗。以“抗感染治療3日療效”為因變量，以向前LR法進行二元Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般資料:入選 45 例患者，根據(jù)患者3天療效分為：無效組患者 17 例(37.8%)及好轉組患者 28例(62.2%)。無效組男性患者15例(88.2%)，女性患者2例(11.8%)；好轉組男性患者23例(82.1%)，女性患者5例(17.9%)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。無效組年齡為75±11歲，好轉組年齡為63±16歲，無效組顯著高于好轉組(t=2.302，P=0.026)。兩組分別有14例(82.4%)及13例(46.4%)患者本次住院期間有有創(chuàng)操作史，包括使用呼吸機(有創(chuàng)或無創(chuàng))或留置導管(包括深靜脈插管、鼻胃管、鼻空腸管、導尿管及胸腔引流管等各種置管)，無效組顯著高于好轉組(χ2= 5.688，P=0.017)。既往病史(包括高血壓、冠心病、心力衰竭、腦血管病、腎衰竭、糖尿病、長期激素使用、自身免疫疾病及肺外腫瘤)見表1，其中無效組腦血管病比例顯著高于好轉組(χ2=15.069，P=0.001),其余差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 患者一般情況及基礎疾病史

2.臨床表現(xiàn)與輔助檢查：45例患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰及肺部干濕性啰音。胸部CT檢查多表現(xiàn)為單側(或雙側)支氣管擴張伴感染，伴(或不伴)胸腔積液。無效組雙側支氣管擴張7例(41.1%)，單側支氣管擴張10例(58.9%)；好轉組雙側支氣管擴張6例(21.4%)，單側支氣管擴張22例(78.6%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。無效組雙側胸腔積液2例(11.7%)，單側胸腔積液7例(41.2%)，無胸腔積液8例(47.1%)；好轉組雙側胸腔積液2例(7.1%)，單側胸腔積液11例(39.3%)，無胸腔積液15例(53.6%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞(NE)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及血清淀粉樣蛋白A(SAA)均有不同程度升高，詳見表 2。其中無效組WBC、NE、CRP、PCT及SAA等指標均顯著高于好轉組(P<0.05)。

3.痰培養(yǎng)結果：痰培養(yǎng)3次結果均為解甘露醇羅爾斯頓菌(純培養(yǎng)或優(yōu)勢生長)且藥敏結果相同。

4.藥敏結果：對所有分離菌進行藥敏鑒定，分離出的解甘露醇羅爾斯頓菌對氨曲南(100.0%)、頭孢哌酮(88.9%)及美羅培南(86.7%)耐藥率較高；對頭孢吡肟(100.0%)、左氧氟沙星(97.8%)、頭孢哌酮/舒巴坦(95.6%)及米諾環(huán)素(95.6%)敏感度較高,詳見表 3。

表2 5種炎性指標的比較

表3 分離菌耐藥結果[n(%)]

5.診治與預后：無效組在解甘露醇羅爾斯頓菌培養(yǎng)前14天內有4例(23.5%)使用3種抗菌藥物，有8例(47.1%)使用2種抗菌藥物，5例(29.4%)使用1種抗菌藥物；好轉組14天內有15例(53.6%)使用2種抗菌藥物，13例(46.4%)使用1種抗菌藥物。初始應用抗菌藥物主要為哌拉西林/酶抑制藥(27例，60.0%)、喹諾酮類 (25例，55.6%)、 3代頭孢菌素類聯(lián)合或不聯(lián)合酶抑制劑(13例，28.9%)、碳青霉烯類 (9例，20.0%)等。治療終點(30天)：治愈好轉 37 例(82.2%)，死亡8例(17.8%)。其中好轉組28例患者無復發(fā)或加重，無效組17例患者好轉9例，死亡8例。

6.二元Logistic回歸結果：以“抗感染治療3日療效”為因變量，以向前LR法二元Logistic回歸結果顯示,logit(P)=3.782×腦血管病率+3.585×有創(chuàng)操作率-2.438，腦血管病(P=0.001，OR=43.896，95% CI:4.619～417.178)，有創(chuàng)操作(P=0.018，OR=36.047，95% CI:1.854～700.895)，詳見表4。

表4 二元Logistic回歸詳細結果

討 論

支氣管擴張是一種化膿性的慢性氣道疾病，以氣道和氣管的破壞和擴張為主要特征。由于纖毛清除功能障礙導致多種細菌定植、慢性氣道炎癥及肺組織逐步破壞[6]。其常見的致病菌為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌[7]。考慮到細菌在支氣管擴張伴感染中的作用，更好的理解支氣管擴張患者下呼吸道特定細菌種類和其既往病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及影像學表現(xiàn)之間的關系至關重要[8]。

羅爾斯頓菌屬是1995 年由日本研究者Yabuuchi提議設立的非發(fā)酵專性需氧的革蘭陰性桿菌屬，目前屬內包括解甘露醇羅爾斯頓菌(R.mannitolilytica)、皮氏羅爾斯頓菌(R.pickettii)、R.insidiosa、R.solanacearum和R.syzygii5個菌種[9]。解甘露醇羅爾斯頓菌是人類的機會致病菌，在臨床分離的羅爾斯頓菌屬細菌中，解甘露醇羅爾斯頓菌(R.mannitolilytica)僅次于皮氏羅爾斯頓菌(R.pickettii)[4]。解甘露醇羅爾斯頓菌引起的各部位感染病例國內外報道均不多，目前僅有囊性纖維化伴感染、老年性肺炎、菌血癥、腹透管感染及燒傷創(chuàng)面感染等[5,9～12]。從支氣管擴張患者中分離到該菌目前國內尚無報道。盡管引起人類感染的頻率較低，但所致的感染往往較嚴重，其病死率波動于30%～85%不等[5,10]。本研究病死率為17.8%，較既往研究較低，可能與本研究入組病例包括呼吸普通病房各年齡段患者,而既往研究以ICU老年病例為主有關[5,10]。

國內外解甘露醇羅爾斯頓菌感染臨床報道多為小樣本病例報道[9～12]。樣本量較多的為國內36 例解甘露醇羅爾斯頓菌所致老年性肺炎的臨床分析[5]。該研究提示解甘露醇羅爾斯頓菌感染容易發(fā)生于基礎病史數(shù)量、使用抗菌藥物數(shù)量及接受有創(chuàng)治療數(shù)量較多的患者，但其未比較年齡對該菌感染療效的影響，也未比較具體基礎疾病病種對預后的影響。本研究無效組年齡顯著大于好轉組(P=0.026),且無效組腦血管病發(fā)生率(P=0.001)和有創(chuàng)操作率(P=0.017)均顯著高于好轉組，結合二元Logistic回歸結果，提示腦血管病及有創(chuàng)操作史可能是支氣管擴張感染解甘露醇羅爾斯頓菌療效較差的危險因素，因本研究病例數(shù)較少，有待于大樣本研究進一步明確，其原因可能為細菌導管定植及腦血管病患者食管反流增多所致[13,14]。在既往研究中,50%患者外周血白細胞計數(shù)升高，80%患者C反應蛋白及97%患者中性粒細胞比例升高，但未對比具體數(shù)據(jù)[5]。本研究中無效組白細胞計數(shù)、中性粒細胞、C反應蛋白、降鈣素原及血清淀粉樣蛋白A等指標均顯著高于好轉組，提示降鈣素原及血清淀粉酶蛋白A可能有助于解甘露醇羅爾斯頓菌感染肺部的嚴重程度及療效評估。本研究無效組基礎疾病較多，使用呼吸機或留置導管率顯著高于好轉組(82.4% vs 46.4%，P=0.017)，呼吸機或導管的細菌長期定植可能是導致無效組多種炎性指標較好轉組顯著升高的主要原因[15,16]。

國外有報道顯示，患者在肺部感染解甘露醇羅爾斯頓菌后肺功能進行性下降[11]。結合本研究胸部CT平掃提示感染解甘露醇羅爾斯頓菌支擴患者合并胸腔積液比例較高(無效組雙側胸腔積液11.7%，單側胸腔積液41.2%；好轉組雙側胸腔積液7.1%，單側胸腔積液39.3%)，合并胸腔積液是否影響肺功能的主要原因，有待于開展大樣本量前瞻性研究加以證實。既往治療抗菌藥物的選擇80%以上采用聯(lián)合用藥，本研究藥敏病例提示, 頭孢吡肟，左氧氟沙星或頭孢哌酮/舒巴坦對解甘露醇羅爾斯頓菌感染有一定療效，具體與其他方案優(yōu)劣還需要大樣本臨床試驗加以證實[5,9～12，17]。

綜上所述，本研究報道了支氣管擴張患者感染解甘露醇羅爾斯頓菌的臨床表現(xiàn)及療效，結果提示腦血管病史及有創(chuàng)操作史可能是支氣管擴張感染解甘露醇羅爾斯頓菌療效較差的危險因素，頭孢吡肟或左氧氟沙星可能對其有一定效果，具體均有待于開展大樣本量研究進一步證實。