李欣潞，梁 稀，許 虹

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650032）

顳葉癲癇是由大腦顳部神經(jīng)元同步化異常放電引起的神經(jīng)系統(tǒng)腦功能異常的慢性疾病，是最常見的難治性癲癇，由于涉及認(rèn)知功能的區(qū)域多位于人腦的顳葉及邊緣系統(tǒng)，故顳葉癲癇患者常表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能障礙[1]。目前認(rèn)為顳葉和邊緣系統(tǒng)是大腦涉及認(rèn)知功能的主要結(jié)構(gòu)，所以引起顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制是多機(jī)制及多環(huán)節(jié)的[2]。P300是目前被認(rèn)為與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦事件相關(guān)誘發(fā)電位，其主要研究并反映認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理的變化及認(rèn)知功能活動(dòng)的軌跡，故又稱“認(rèn)知電位”[3]。目前認(rèn)為P300的潛伏期是被檢者大腦從接受相關(guān)事件刺激開始到對(duì)其注意、辨認(rèn)再到分類、編碼完成及做決定過程的一段時(shí)間。該過程為高級(jí)認(rèn)知過程，該段時(shí)間代表了腦對(duì)刺激的加工速度，可反映被檢者的反應(yīng)力的迅速程度、注意力的集中，進(jìn)而評(píng)價(jià)其認(rèn)知功能[4]。國內(nèi)研究顯示P300的波幅可反映大腦信息加工時(shí)有效資源的動(dòng)員程度和對(duì)外來刺激信息量提取的程度[5]，但波幅檢測(cè)存在個(gè)體之間差異較大，目前研究結(jié)果差異性較大，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能較低，結(jié)論存在一定局限性。為了避免這種差異性，本文僅選用了P300的潛伏期。本文用Meta分析方法對(duì)顳葉癲癇患者P300的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以定量描述P300在顳葉癲癇患者中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、文獻(xiàn)來源 通過計(jì)算機(jī)并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)策略檢索。最后檢索時(shí)間設(shè)定為2019年4月3日。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)等。英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Cochrane Library（通過OVID平臺(tái)）、EMBase、PsycINFO等。為提高查全率，并通過網(wǎng)上查詢及文獻(xiàn)追溯（如www.google.cn、www.baidu.com等） 的方法并手工檢索近一年神經(jīng)病學(xué)核心期刊如《中華神經(jīng)科雜志》等相關(guān)雜志。檢索表達(dá)式為：中文“（癲癇or顳葉癲癇） and（事件相關(guān)電位or誘發(fā)電位or認(rèn)知電位or P300）”；英文“（epilepsy or temporal lobe epilepsy or EP or TLE） and（event related potentials or evoked potentials or cognitive potentials or ERP or EPs or P300）”。收集和整理國內(nèi)外發(fā)表的事件相關(guān)電位P300在顳葉癲癇患者中的相關(guān)研究，根據(jù)所制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)篩選后合計(jì)選中7篇文獻(xiàn)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①中文或英文文獻(xiàn)；②原始資料為2019年4月3日前公開發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)內(nèi)容包含對(duì)顳葉癲癇患者應(yīng)用事件相關(guān)電位P300的臨床病例對(duì)照試驗(yàn)；④顳葉癲癇患者符合最新2017年ILAE（International League Against Epilepsy；國際抗癲癇聯(lián)盟）推出的《癲癇和癲癇綜合征的國際分類》；⑤事件相關(guān)電位P300潛伏期數(shù)據(jù)（包括例數(shù)n、均數(shù)X、標(biāo)準(zhǔn)差S等）均齊全；⑥對(duì)照組為滿18周歲無其它神經(jīng)精神等器質(zhì)性疾病的正常對(duì)照；⑦試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，統(tǒng)計(jì)方法正確。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述理論探討、個(gè)案病例報(bào)告、理論探討和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；②數(shù)據(jù)描述不清或數(shù)據(jù)缺失；③文章中有明顯錯(cuò)誤，如文中數(shù)據(jù)前后不符而致結(jié)果不可信；④資料相似或雷同及重復(fù)收錄的保留質(zhì)量最好或時(shí)間最新的文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)的評(píng)估篩選和資料提取 首先通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞和摘要進(jìn)行一次初篩，然后通過閱讀全文進(jìn)行二次篩查，最終以STROBE（Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology）加強(qiáng)觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告的質(zhì)量為參照，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否納入。整理每篇納入的文獻(xiàn)，進(jìn)行相關(guān)資料數(shù)據(jù)的提取。上述過程由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，如存在分歧則進(jìn)行討論并請(qǐng)第三位評(píng)價(jià)者或向?qū)＜易稍儏⑴c解決并達(dá)成共識(shí)。兩位評(píng)價(jià)者均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取顳葉癲癇患者P300的潛伏期數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)，從而保證提取數(shù)據(jù)的精確性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3軟件版對(duì)顳葉癲癇患者P300的潛伏期進(jìn)行Meta分析，合并統(tǒng)計(jì)量為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized mean difference，SMD） 及其95%置信區(qū)間（95%CI）。通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P＞0.10且I2≤50%，采用固定效應(yīng)（Fixed effects）模型合并效應(yīng)量；如不滿足上述條件，則提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)（Random effects） 模型合并效應(yīng)量。利用Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)基本特征 根據(jù)以上方法最初共檢索到319篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的篩查最終共7篇[6-12]納入Meta分析，詳細(xì)的納入與排除過程，見圖1，納入的7個(gè)研究[6-12]共375本，其中顳葉癲癇患者樣本量為218，對(duì)照組為157例。7篇研究中均采用臨床病例對(duì)照試驗(yàn)，所有患者均為顳葉癲癇患者，其中試驗(yàn)前所有患者停用抗癲癇藥物2篇，試驗(yàn)前患者已有6月以上癲癇未發(fā)作有1篇，試驗(yàn)前患者48h以上癲癇未發(fā)作有1篇，未闡述試驗(yàn)前是否存在癲癇發(fā)作以及是否停用抗癲癇藥物者2篇，納入文獻(xiàn)的人口學(xué)資料及P300檢查范式等，見表1。

二、異質(zhì)性檢驗(yàn)和發(fā)表性偏倚 對(duì)該7篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間P300電位的潛伏期（χ2=37.52，P＜0.001，I2=84%） 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，對(duì)顳葉癲癇患者和對(duì)照的P300潛伏期比較均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖2。以種族不同為例進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)亞裔人群研究間P300電位的潛伏期（χ2=0.36，P=0.95，I2=0%）提示各研究效應(yīng)量無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，非亞裔種族人群研究間P300電位的潛伏期（χ2=3.21，P=0.20，I2=38%），對(duì)顳葉癲癇患者和對(duì)照組的P300潛伏期比較均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。利用Begg's test和Egger's test檢驗(yàn)均提示P300潛伏期無發(fā)表性偏倚（P均＞0.05），見圖3。

圖1 Meta分析檢索入組流程

三、合并分析P300潛伏期 利用ReMan5.3軟件輸入數(shù)據(jù)后經(jīng)計(jì)算P300潛伏期SMD為1.09，95%CI為（0.49，1.69），患者組大于對(duì)照組（Z=3.57，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

討 論

一、P300對(duì)顳葉癲癇患者認(rèn)知障礙評(píng)估 Sutton在上世紀(jì)60年代首先提出，事件相關(guān)電位（event related potentials ERP）是指給予人體的神經(jīng)系統(tǒng)特定刺激，或使人體大腦對(duì)刺激信息進(jìn)行正性或負(fù)性加工，在該系統(tǒng)與腦的相應(yīng)部位所產(chǎn)生的能夠檢測(cè)出的，從頭顱表面記錄到的一系列腦電波，提取出ERP成分，從而應(yīng)用于研究心理活動(dòng)的腦機(jī)制和生理基礎(chǔ)的腦電變化[13]。P300它是ERP中的晚期正向波，因其潛伏期在300ms左右達(dá)波峰的正性電位而得名，是內(nèi)源性成分中最典型、最常用的信號(hào)加工的特有電位，反映認(rèn)知過程中大腦精神活動(dòng)的電生理的變化，比如反映注意、記憶、判斷、識(shí)別、比較、執(zhí)行、決策等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，已經(jīng)成為評(píng)估大腦認(rèn)知功能的經(jīng)典方法，其潛伏期反映對(duì)分類、編碼、識(shí)別等刺激所需要的時(shí)間即反應(yīng)速度以及腦加工的速度[4]。顳葉癲癇患者的大腦神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致其記憶力下降、對(duì)抽象事物的概括能力、判斷事物的能力及計(jì)算能力均減退，注意力及執(zhí)行功能降低，語言功能受損和精神情緒異常等多種形式的認(rèn)知功能障礙[14]；本研究結(jié)果顯示，顳葉癲癇患者的認(rèn)知事件相關(guān)電位P300存在異常改變，主要表現(xiàn)為P300潛伏期延遲，并與對(duì)照組相比，其標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為1.09，P300潛伏期的延遲現(xiàn)象提示顳葉癲癇患者的注意力處理的復(fù)雜性和差異性-大腦中的雙重注意力系統(tǒng)，具有明顯的干擾性。胡明輝[15]等研究表明在顳葉癲癇患者的認(rèn)知障礙的診斷中，P300潛伏期延長(zhǎng)，并與認(rèn)知測(cè)試包中文版的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量即MMSE、MoCA的圖形記憶等存在負(fù)性相關(guān)，且發(fā)現(xiàn)潛伏期較波幅對(duì)精神心理活動(dòng)更為敏感。同時(shí)有學(xué)者[16]通過對(duì)60例診斷為伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇患兒研究發(fā)現(xiàn)，患兒P300潛伏期為358.67+36.390（P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異） 與正常組對(duì)比明顯延長(zhǎng)，且患兒腦電圖放電指數(shù)與P300相關(guān)性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)成正相關(guān)，本研究結(jié)果與以上研究相符合。

表1 納入Meta分析的各研究特征

圖2 P300潛伏期的Meta分析

圖3 種種族亞組分析的森林圖

國內(nèi)外目前尚未見顳葉癲患者相關(guān)電位P300電位的Meta分析。本研究結(jié)果顯示，顳葉癲癇患者組與對(duì)照組相比，P300潛伏期SMD為1.09（P＜0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），與國內(nèi)學(xué)者朱慧[17]研究癲癇患者事件相關(guān)電位P300的meta分析的結(jié)果相一致，即顳葉癲癇患者P300潛伏期較正常人明顯延長(zhǎng)，反映了其大腦從接受相關(guān)事件靶刺激開始到進(jìn)行分析、再到分類及的編碼速度較正常人明顯減慢，提示顳葉癲癇患者存在認(rèn)知功能障礙。在本次的研究中揭示的顳葉癲癇患者的P300潛伏期的變化可能表明致癇灶附近的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)紊亂并導(dǎo)致注意力紊亂，即對(duì)信息的提取及加工過程時(shí)限延長(zhǎng)進(jìn)而患者的注意力紊亂。同時(shí)也有研究[18]表明P300潛伏期反映認(rèn)知的速率大小，本次研究結(jié)果也支持了這一觀點(diǎn)。目前影響P300最常見的兩個(gè)因素是顳葉癲癇的發(fā)病年齡與發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，但該研究結(jié)果仍有異議。一些學(xué)者研究認(rèn)為P300的潛伏期與起病年齡呈負(fù)相關(guān)，即患者發(fā)病年齡越小，其認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，這是由于發(fā)病時(shí)間越早，患者大腦發(fā)育越不完善，對(duì)大腦的異常放電敏感性越高、耐受力越差，最終導(dǎo)致認(rèn)知損傷越嚴(yán)重[19]。Wolff M等[20]研究顯示，P300潛伏期反映認(rèn)知能力的下降較神經(jīng)心理測(cè)試更敏感。

二、本次研究局限性 在檢查此薈萃分析的結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮一些限制。首先，我們發(fā)現(xiàn)符合條件的研究存在異質(zhì)性，這可能會(huì)降低我們研究結(jié)果的可靠性。我們使用各種統(tǒng)計(jì)方法評(píng)估了異質(zhì)性，可能與各研究的儀器設(shè)備、實(shí)驗(yàn)條件、誘發(fā)方式、樣本來源、起病年齡、發(fā)作頻率及每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間等因素有關(guān)。部分文獻(xiàn)未報(bào)道該研究中顳葉癲癇患者的人口學(xué)資料，病程長(zhǎng)短及文化程度等參數(shù)，可能也造成合并的效應(yīng)量受影響。且有研究表明P300的結(jié)果也與多種因素相關(guān)，比如藥物的使用、家族的遺傳、被檢測(cè)人員的情緒心理甚至季節(jié)氣候影響、男女性別等因素亦可產(chǎn)生結(jié)果差異[2]。此外，這項(xiàng)薈萃分析中包含的大多數(shù)研究都有很小的樣本量。考慮到這些影響，可以理解在我們的薈萃分析中觀察到顯著的異質(zhì)性。有文獻(xiàn)報(bào)道，雙側(cè)顳葉同步性的癇樣放電會(huì)引起認(rèn)知功能異常，左側(cè)顳葉癇樣放電與語言功能及命名等詞語性認(rèn)知受損有關(guān)，而右側(cè)顳葉癇樣放電則與空間立體覺等非詞語認(rèn)知功能損害有關(guān)[20]，但目前P300僅能檢測(cè)出顳葉癲癇患者認(rèn)知功能受損，無法判斷患者認(rèn)知功能具體受損的部位，這也是以后研究中須引起研究者注意的地方?？傊?，本研究表明，顳葉癲癇患者存在認(rèn)知障礙，事件相關(guān)電位P300可作為判斷其認(rèn)知功能受損的客觀、靈敏和特異的電生理指標(biāo)，可對(duì)顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，提供較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。