陳秀華
摘 要:TMEM16A(也稱作ANO1)鈣激活氯離子通道在許多腫瘤中過表達。如口腔癌、頭頸鱗狀細胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺癌和食管鱗狀細胞癌等。在許多腫瘤細胞中,TMEM16A的過表達可能由11q13基因擴增引起,其調(diào)控方式可通過表達轉(zhuǎn)錄調(diào)控,表觀遺傳調(diào)控和MicroRNAs控制,此外,不同癌細胞中,TMEM16A過表達會促進或抑制細胞增殖和遷移,或?qū)毎鲋澈瓦w移沒有影響,推測TMEM16A通過激活不同的信號通路發(fā)揮不同的調(diào)控作用。
關(guān)鍵詞:TMEM16A;調(diào)控方式;腫瘤發(fā)生
癌細胞中TMEM16A過表達的多種調(diào)控方式
在非腫瘤細胞中,TMEM16A表達受生理和病理條件下許多信號通路的調(diào)節(jié)。例如,在肺動脈平滑肌細胞中,慢性缺氧增加TMEM16A表達[1]。在人肺上皮A549細胞中,經(jīng)脂多糖處理后,TMEM16A表達上調(diào)[2]。因此,TMEM16A的表達似乎受到不同分子和刺激物的控制,調(diào)節(jié)機制在不同的細胞中有所不同。因此,我們總結(jié)了TMEM16A在癌細胞中的表達調(diào)控機制,認為TMEM16A的表達是通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控,表觀遺傳調(diào)控和MicroRNAs來控制。
轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)
生物信息學(xué)分析顯示,TMEM16A基因的啟動子區(qū)域缺乏TATAT框序列,但含有許多INR(啟動子元件)和/或TSS(轉(zhuǎn)錄起始位點),這表明TMEM16A的表達可以被多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控[3]。TMEM16A啟動子區(qū)含有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT6)結(jié)合位點[3],其介導(dǎo)IL-4和IL-13誘導(dǎo)的TMEM16A上調(diào)[3,4]。 Zhang 等人研究發(fā)現(xiàn),來自慢性鼻鼻竇炎患者的鼻上皮細胞中TMEM16A和MUC5AC的表達增加[4]。IL-13刺激人類呼吸道和鼻上皮細胞中MUC5AC的表達,這種作用被TMEM16A抑制劑阻斷,表明TMEM16A可能介導(dǎo)IL-13誘導(dǎo)的粘蛋白分泌[3,4]。這些研究表明,TMEM16A可能在氣道炎癥疾病中起重要作用。眾所周知,IL-4和IL-13在癌癥發(fā)生中起重要作用。到目前為止,尚不清楚TMEM16A是否可以被癌細胞中的IL-4和IL-13調(diào)節(jié)。需要更多的研究來闡述IL-4和IL-13調(diào)控的TMEM16A上調(diào)是否與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。
表觀遺傳調(diào)控
組蛋白脫乙酰酶(HDAC)通過組蛋白賴氨酸殘基脫乙?;诨虮磉_的表觀遺傳調(diào)控中起重要作用,HDAC活性異常與癌癥的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑降低了乳腺癌和前列腺癌細胞系中TMEM16A的表達并降低了細胞活力,HDAC抑制劑降低TMEM16A的表達并抑制HNSCC細胞的細胞增殖。進一步表明,HDAC抑制劑可以通過TMEM16A的下調(diào)抑制細胞增殖。 然而,HDAC對TMEM16A轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控的分子機制尚未闡明。
MicroRNAs
MicroRNA是由22個核苷酸組成的非編碼RNA分子,通過靶向mRNA中的3'UTR來抑制基因表達。MicroRNA調(diào)節(jié)細胞增殖,細胞凋亡,并促進人類癌癥的致瘤過程[5]。最近研究發(fā)現(xiàn)TMEM16A mRNA的3'UTR含有miR-132的互補位點,熒光素酶報告基因檢測顯示TMEM16A是miR-132的直接靶標[6]。此外,在人結(jié)直腸癌細胞中,TMEM16A過表達與miR-132的下調(diào)成反比,并且與CRC患者的不良臨床結(jié)果相關(guān)[6]。同樣,Cao等發(fā)現(xiàn)TMEM16A是miR-381的直接靶標,miR-381的下調(diào)與人胃癌組織中TMEM16A的表達呈負相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明小分子RNA的下調(diào)可能與人類癌癥中的TMEM16A過度表達相關(guān)。
人類腫瘤細胞中廣泛存在TMEM16A過表達的現(xiàn)象。基因擴增是導(dǎo)致許多癌癥中TMEM16A過表達的主要原因。不同腫瘤中TMEM16A基因變異有很大差異,表明TMEM16A基因調(diào)控及蛋白功能異??赡芫哂心[瘤類型特異性。此外,TMEM16A的表達也受許多其他機制調(diào)控,包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控,表觀遺傳調(diào)控和microRNA。多樣的TMEM16A調(diào)控機制表達表明TMEM16A表達可以通過轉(zhuǎn)錄因子,HDAC和microRNA的各種信號分子和刺激來調(diào)控。然而,尚未建立癌癥中TMEM16A表達調(diào)控的信號通路。
參考文獻:
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