申沛于 韋智曉 李俊紅 韋海蓮

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（南寧530021）

甲狀腺癌在成人內(nèi)分泌腫瘤中較常見(jiàn)，而在兒童及青少年中較為少見(jiàn)，在美國(guó)約占甲狀腺癌患者1.8%［1］，其中以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）較常見(jiàn)。目前美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南對(duì)成人DTC 治療有標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范，為手術(shù)切除（全切或次全切）+131I 治療+甲狀腺激素抑制治療。兒童及青少年甲狀腺癌雖然預(yù)后較好，但起病隱匿，在確診時(shí)更易發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此131I 在兒童及青少年DTC 患者中的應(yīng)用也逐漸被重視。然而部分醫(yī)生及家屬考慮到131I 是一種放射性治療，擔(dān)心其副作用影響患者將來(lái)的生長(zhǎng)發(fā)育及生活質(zhì)量，畏懼行131I 治療。本文回顧性分析了60 例兒童及青少年DTC 患者131I治療前后血常規(guī)、肝功能及甲狀旁腺激素（parathyroid gland hormone，PTH）、降鈣素（calcitonin，CT）的變化，擬探討131I 治療對(duì)其的短期影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年3月至2017年12月在我院核醫(yī)學(xué)科接受131I 治療且年齡≤21 歲的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為DTC；行甲狀腺全切或次全切除；首次接受131I 治療；治療前血常規(guī)、肝功能、甲狀旁腺功能正?；蚪咏?；按時(shí)定期隨訪(fǎng)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前血常規(guī)異常者；使用升白細(xì)胞藥物者；近期有感染者；有肝臟轉(zhuǎn)移的患者；肝臟相關(guān)性疾病者；手術(shù)損傷甲狀旁腺者。

按照上述標(biāo)準(zhǔn)，有60 例患者入組該研究，其中男17 例，女43 例，年齡8～21 歲，中位年齡18 歲；乳頭狀癌58 例，濾泡狀癌2 例。首次清甲劑量為（5.77 ± 1.31）GBq（1.48～6.66 GBq），隨訪(fǎng)過(guò)程中，有50 例發(fā)現(xiàn)有甲狀腺殘留、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或雙肺轉(zhuǎn)移者，再次予以清甲加清灶治療，隨訪(fǎng)末累積劑量（16.20 ± 8.10）GBq（4.26～38.85 GBq）；有10 例第一次后治愈未行后續(xù)治療。

1.2 兒童及青少年DTC患者131I治療倫理學(xué)要求兒童及青少年DTC 患者應(yīng)在進(jìn)行131I 治療前告知治療前、后及治療過(guò)程中的注意事項(xiàng)，以及治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的副作用，并向患兒家屬詳細(xì)講解131I 治療的效果及安全性消除其恐懼心理，在治療前簽訂知情同意書(shū)。

1.3131I 治療前準(zhǔn)備及方法（1）所有患者服131I 前停服左甲狀腺素鈉片3～4 周，期間禁食含碘高的食物及藥物（如海帶、紫菜、海鮮、華素片等），禁止行增強(qiáng)CT 檢查。入院前行血常規(guī)、肝功能、腎功能、血電解質(zhì)、PTH、人絨毛膜促性腺激素、胸部X線(xiàn)或CT、甲狀腺部位及頸部B 超、血清甲狀腺激素（總?cè)饧谞钕僭彼酺T3、總甲狀腺素TT4、游離三碘甲狀腺原氨酸FT3、游離甲狀腺素FT4）、促甲狀腺激素水平（TSH）、甲狀腺球蛋白（Tg）及其抗體（TGAb）、甲狀腺攝碘率（RAIU），明確甲狀腺殘留及全身情況。（2）首次清甲治療時(shí)，若是僅有甲狀腺殘留而無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移，則按照ATA 指南給予固定劑量80～100 mci，若是有其他地方轉(zhuǎn)移則給予120～150 mci。3～7 d 后行131I 全身顯像。服131I 后告知患者多含服話(huà)梅等酸性食物，鼓勵(lì)患者多飲水、排尿。治療后1、3、6 個(gè)月在門(mén)診根據(jù)情況復(fù)查甲功、血常規(guī)、肝功能及PTH、CT 等其他指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果決定后續(xù)治療方案。復(fù)查未見(jiàn)甲狀腺殘留及其他轉(zhuǎn)移者則不需繼續(xù)治療。若是發(fā)現(xiàn)有頸部淋巴結(jié)或肺部轉(zhuǎn)移者則給予180～250 mci 進(jìn)行清灶治療。

1.4 收集、記錄指標(biāo)

1.4.1 血常規(guī)指標(biāo)收集患者治療前、后血常規(guī)檢查結(jié)果（治療前、治療后1 周、治療后1、3、6 個(gè)月），包括白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）。

1.4.2 肝功能指標(biāo)收集患者治療前、后肝功能檢查結(jié)果（治療前、治療后1、3、6 個(gè)月），包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。

1.4.3 甲狀旁腺指標(biāo)收集患者治療前、后甲狀旁腺功能檢查結(jié)果（治療前、治療后3、6 個(gè)月），包括PTH、CT。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后血指標(biāo)結(jié)果比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

60 例患者中51 例經(jīng)131I 治療后好轉(zhuǎn)，9 例病灶經(jīng)治療后無(wú)明顯變化。住院觀察期間僅有2 例患者出現(xiàn)腸胃不適，予以對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；其余患者未出現(xiàn)頸部水腫等其他不良反應(yīng)。60 例患者均有131I 首次清甲治療后血常規(guī)、肝功能及PTH、CT完整數(shù)據(jù)。首次清甲前患者各項(xiàng)指標(biāo)均接近正?；蛟谡７秶鷥?nèi)。

2.1 治療前后血常規(guī)各指標(biāo)變化46 例患者治療后1 周復(fù)查血常規(guī)，其中5 例患者治療后1 周白細(xì)胞稍高于正常值，其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)；治療后1 周各指標(biāo)與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。60 例患者治療后1 個(gè)月WBC、RBC、HGB、PLT 各指標(biāo)均有所下降（P＜0.05），檢查結(jié)果顯示異常的分別為18、15、13、16 例。治療后3 個(gè)月只有PLT 下降（P＜0.05），WBC、RBC、HGB 與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個(gè)月檢查結(jié)果異常的分別為WBC 7例、RBC 4例、HGB 4 例、PLT 8 例。治療后6 個(gè)月WBC、RBC、HGB、PLT 變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6 個(gè)月檢查結(jié)果異常的分別為WBC 2 例、RBC 4 例、HGB 5 例、PLT 4 例。60 例患者經(jīng)131I 治療后1 個(gè)月AST、ALT 檢查結(jié)果顯示異常的分別為6 例、5 例；3 個(gè)月AST、ALT 檢查結(jié)果顯示異常的分別為5 例、3 例；6 個(gè)月AST、ALT 檢查結(jié)果顯示異常的分別為3 例、3 例。治療前與治療后1、3、6 個(gè)月各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1、2。

表1 131I 治療前及治療后1 周血常規(guī)各指標(biāo)變化Tab.1 Changes of blood routine indexes before and 1 week after131I treatment ±s

表1 131I 治療前及治療后1 周血常規(guī)各指標(biāo)變化Tab.1 Changes of blood routine indexes before and 1 week after131I treatment ±s

時(shí)間治療前治療后1 周P 值WBC（× 109∕L）6.12 ± 1.20 6.25 ± 1.38 0.702 RBC（× 1012∕L）4.61 ± 1.70 4.62 ± 1.68 0.774 HGB（g∕L）123 ± 2.24 124 ± 2.00 0.783 PLT（× 109∕L）266.9 ± 9.84 270.0 ± 10.75 0.493

表2 131I 治療前及治療后1、3、6 個(gè)月血常規(guī)、肝功能各指標(biāo)變化Tab.2 Changes of blood routine，liver function indexes before and 1，3，6 months after131I treatment ±s

表2 131I 治療前及治療后1、3、6 個(gè)月血常規(guī)、肝功能各指標(biāo)變化Tab.2 Changes of blood routine，liver function indexes before and 1，3，6 months after131I treatment ±s

時(shí)間治療前治療后1 個(gè)月治療后3 個(gè)月治療后6 個(gè)月P 值治療前vs.治療后1 個(gè)月治療前vs.治療后3 個(gè)月治療前vs.治療后6 個(gè)月WBC（×109∕L）6.28±1.17 4.74±1.17 5.39±1.18 6.01±1.19 RBC（×109∕L）4.58±1.64 4.33±1.63 4.64±1.64 4.63±1.60 HGB（g∕L）124±1.82 120±1.71 125±1.79 127±1.85 PLT（×109∕L)269.9±8.28 234.6±7.33 253.3±7.44 268.9±7.53 AST（U∕L）22.78±7.39 22.57±7.12 21.37±5.71 21.32±6.64 ALT（U∕L）15.79±5.37 15.07±6.47 14.60±5.24 15.55±5.81＜0.001 0.401 0.170＜0.001 0.227 0.207＜0.001 0.279 0.054＜0.001＜0.001 0.836 0.799 0.088 0.057 0.210 0.067 0.692

2.2 治療前后甲狀旁腺功能變化60 例患者治療后3 個(gè)月PTH、CT 檢查結(jié)果異常的分別為4 例、0 例；6 個(gè)月后PTH、CT 檢查結(jié)果異常的分別為2 例、0 例。治療前PTH、CT 與治療后3、6 個(gè)月比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 131I 治療前及治療后3、6 個(gè)月甲狀腺旁腺各指標(biāo)變化Tab.3 Changes of parathyroid indices before and 3，6 months after131I treatment ±s

表3 131I 治療前及治療后3、6 個(gè)月甲狀腺旁腺各指標(biāo)變化Tab.3 Changes of parathyroid indices before and 3，6 months after131I treatment ±s

時(shí)間治療前治療后3 個(gè)月治療后6 個(gè)月P 值治療前vs.治療后3 個(gè)月治療前vs.治療后6 個(gè)月PTH（pg∕mL）34.95±2.72 36.33±3.10 35.27±2.95 CT（pg∕mL）6.99±0.52 7.67±0.71 8.76±1.38 0.341 0.818 0.154 0.172

3 討論

出于對(duì)131I 副作用的擔(dān)心，其在兒童及青少年DTC 患者中的應(yīng)用受到了限制。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與成人DTC 相比，兒童及青少年甲狀腺癌患者雖然預(yù)后較好，但其在確診時(shí)更易發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且易復(fù)發(fā)。這可能與兒童及青少年癌基因重排現(xiàn)象較點(diǎn)突變更加明顯，且腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，局部免疫力下降有關(guān)［2］。 所以建議患者在行甲狀腺全切或次全切術(shù)后進(jìn)行131I 聯(lián)合內(nèi)分泌抑制治療，降低復(fù)發(fā)率。但考慮到兒童及青少年的生長(zhǎng)發(fā)育情況，建議其只需行甲狀腺單葉切除或大部分切除，同時(shí)加中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)，降低手術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后只用TSH 抑制治療，不進(jìn)行131I 治療。本研究中60 例患者首次清甲治療成功38 例，清甲治療后有52 例患者的Tg 有不同程度的降低，說(shuō)明131I 治療兒童及青少年DTC 患者療效顯著。

131I 治療副作用主要有近期及遠(yuǎn)期，兒童及青少年正處于生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，不良反應(yīng)更應(yīng)該受到重視。近期不良反應(yīng)常見(jiàn)的有服完碘后頸部腫脹出現(xiàn)疼痛，胃部刺激出現(xiàn)惡心、嘔吐等。對(duì)于胃腸道刺激反應(yīng)可以給予蘭索拉唑，一般很快就會(huì)緩解；對(duì)于反應(yīng)嚴(yán)重的可給予止吐及輸液治療。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)包括骨髓抑制、第二腫瘤發(fā)生率增加、影響生育功能［3］。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生與治療劑量、治療累積次數(shù)、治療間隔時(shí)間、總的治療劑量、骨轉(zhuǎn)移情況等相關(guān)。一過(guò)性的骨髓抑制而且未出現(xiàn)明顯臨床癥狀是可以不予處理，目前尚未見(jiàn)因骨髓抑制引起死亡的病例。多飲水、多排尿及盡量減少131I 服用劑量可以減少其對(duì)生殖系統(tǒng)影響。本文就131I 治療對(duì)血常規(guī)、肝功能及甲狀旁腺的近期影響加以分析。

本研究中患者的血常規(guī)各指標(biāo)在1 個(gè)月內(nèi)有所下降，可能為血液系統(tǒng)對(duì)輻射的短期反應(yīng)，造成血細(xì)胞短暫性損傷。對(duì)于治療后1 個(gè)月WBC 輕度下降的患者只需等待觀察無(wú)需任何治療；對(duì)于極少數(shù)WBC 下降較明顯的患者可予以升白細(xì)胞藥物治療，1 周后WBC 恢復(fù)正常。治療結(jié)束后3、6 個(gè)月未進(jìn)行任何升白治療。有研究報(bào)道131I 治療會(huì)造成骨髓抑制［4］，表現(xiàn)為外周血中某一成分或全血成分減少。赫珊瑚等［5］研究發(fā)現(xiàn)，成人接受131I治療后會(huì)對(duì)WBC 產(chǎn)生一過(guò)性輕微的影響。ZHAO等［6］報(bào)道接受大劑量131I 治療的成人DTC 患者，PLT 會(huì)有下降但在正常范圍內(nèi)。而兒童及青少年對(duì)射線(xiàn)更加敏感，本研究發(fā)現(xiàn)WBC、RBC、HGB 僅在治療后1 個(gè)月內(nèi)輕度下降，治療后3、6 個(gè)月各指標(biāo)均恢復(fù)，與治療前水平接近。雖然PLT 治療前與治療后1、3 個(gè)月相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是大部分均在正常范圍內(nèi)，而且治療后6 個(gè)月也接近治療前指標(biāo)。血常規(guī)各指標(biāo)在治療后1 周與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且部分指標(biāo)較治療前升高，可能是機(jī)體對(duì)131I 治療產(chǎn)生的應(yīng)激性反應(yīng)。本研究提示131I 對(duì)血液的影響可能是暫時(shí)且可恢復(fù)的，而且多發(fā)生在治療后3 個(gè)月內(nèi)，不需要進(jìn)行臨床治療。OMüR 等［7］研究發(fā)現(xiàn)在131I 治療后的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率明顯增高，其中白血病發(fā)生率增加2.5 倍。因此對(duì)于131I 是否會(huì)骨髓產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響，則需要更加長(zhǎng)期的研究去證實(shí)。

在成年人進(jìn)行131I 治療后行全身顯像示肝臟彌漫性攝取，其發(fā)生率高達(dá)35%～97%［7］，其原因可能是131I 標(biāo)記的甲狀腺激素與肝臟分泌的甲狀腺激素結(jié)合球蛋白結(jié)合有關(guān)［8］。血液中99%的T3或T4是通過(guò)與血漿球蛋白結(jié)合進(jìn)行運(yùn)輸?shù)?，這些球蛋白大部分由肝臟合成。當(dāng)甲狀腺激素被釋放入血后，經(jīng)過(guò)肝腸內(nèi)循環(huán)被肝細(xì)胞攝取。碘是合成甲狀腺激素的原料，經(jīng)過(guò)131I 治療的患者合成的甲狀腺激素則含有放射性131I，因此經(jīng)過(guò)131I 治療的患者3～5 d 后行全身碘顯像時(shí)可以看到肝臟顯影。故131I 全身顯像肝臟顯影是一種常見(jiàn)現(xiàn)象。OMüR 等［7］研究發(fā)現(xiàn)肝臟攝取與131I 劑量有關(guān)，并與AST∕ALT 水平呈正相關(guān)。王森［9］研究指出131I 進(jìn)入血液后被殘余甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶攝取，合成甲狀腺激素；殘余甲狀腺越多（或）合并轉(zhuǎn)移患者攝取131I 劑量增多，激素進(jìn)入肝臟代謝或經(jīng)脫碘酶作用被肝臟重新攝取，因此131I 在肝臟內(nèi)異常濃聚，而損傷肝功能。肝臟攝取131I 是否會(huì)對(duì)肝功能產(chǎn)生影響，目前研究較少。兒童及青少年患者各系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，131I 是否影響肝臟功能更有待研究。本文中觀察131I 治療后雖然少數(shù)患者肝功能指標(biāo)有所升高，但整體分析1、3、6 個(gè)月后肝功能，發(fā)現(xiàn)AST∕ALT 與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)131I 治療患者全身顯像肝臟有顯影，但對(duì)肝功能未產(chǎn)生影響的原因可能與甲狀腺激素合成數(shù)量相關(guān)。本研究中接受131I 治療的兒童及青少年DTC 患者均行甲狀腺全切或次全切，殘留的甲狀腺較少。而且在服131I 前要停用左甲狀腺素鈉片3～4 周使TSH ＞30 mIU∕L，患者處于明顯的甲減狀態(tài)，甲狀腺激素嚴(yán)重不足。因此，肝臟攝取131I 相對(duì)較少，所以對(duì)肝功能不會(huì)產(chǎn)生影響。

本研究對(duì)60 例術(shù)后行131I 治療的兒童及青少年DTC 患者治療前后PTH、CT 檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。治療后3、6 個(gè)月PTH、CT 檢測(cè)結(jié)果與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明術(shù)后行131I 治療的DTC 患者發(fā)生甲狀旁腺功能減退與131I 治療無(wú)關(guān)。本研究隨訪(fǎng)時(shí)間有限，要延長(zhǎng)131I 治療后觀察時(shí)間，并增加血鈣、血磷等甲狀腺旁腺功能相關(guān)的指標(biāo)。

綜上所述，131I 治療兒童及青少年DTC 短期內(nèi)是相對(duì)安全的，雖然對(duì)血常規(guī)有影響，但是是輕微短暫、可恢復(fù)的，而對(duì)肝功能及甲狀旁腺未見(jiàn)明顯短期影響。本文的局限性是病例數(shù)不夠多，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，要繼續(xù)增加樣本量和分析指標(biāo)，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，為臨床拿出更加有力的證據(jù)。