王玉 解欣 柏金秀 程亞穎

1河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（河北保定071000）；2河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)系（河北保定071000）；3河北省人民醫(yī)院兒科（石家莊050051）

矮小癥患兒是指兒童的身高低于同年齡、同性別、同種族兒童平均身高的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨齡落后實(shí)際年齡2 歲以上，每年生長(zhǎng)速度不超過5 cm，且需排除遺傳代謝疾病、營(yíng)養(yǎng)不良及器質(zhì)性的疾病。矮小患兒常表現(xiàn)出身材矮小、生長(zhǎng)速率減慢、代謝異常、骨成熟延遲，主要因內(nèi)分泌代謝疾病、生長(zhǎng)激素缺乏或分泌不足、家族性等因素所致，對(duì)患兒的正常生活產(chǎn)生了生理和心理的雙重影響［1］。Ghrelin 主要由胃底的X∕A 樣細(xì)胞分泌，是能夠作用于垂體而調(diào)節(jié)腺垂體生長(zhǎng)激素分泌的內(nèi)源性物質(zhì)，可通過旁分泌或內(nèi)分泌的方式對(duì)生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）的釋放產(chǎn)生影響，還能夠控制能量平衡、刺激食欲、影響胃酸分泌和胃蠕動(dòng)［2］。Nesfatin-1 是一種分泌性肽，廣泛分布在腦干中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦、胰島和外周胃腸等組織中，能夠調(diào)節(jié)攝食［3］。已有研究［4］指出其與胰島素抵抗和糖代謝紊亂等有一定相關(guān)性。本研究給予矮小患兒重組人生長(zhǎng)激素治療，并選取血清ghrelin 和nesfatin-1 水平作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以期能夠發(fā)現(xiàn)其在矮小患兒中的臨床意義，為后期臨床治療提供參考?，F(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年10月至2018年11月期間我院收治的98 例矮小患兒為研究對(duì)象，依據(jù)胰島素和可樂定兩種藥物行GH 激發(fā)試驗(yàn)將患兒分為3 組，生長(zhǎng)激素缺乏（growth hormone deficiency，CGHD）組27 例，生長(zhǎng)激素部分缺乏（partial absence of growth hormone，PGHD）組32 例，特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）組39 例。并選取同期來我院進(jìn)行健康檢查的30 名健康同齡兒童作為正常對(duì)照組。CGHD 組中男17 例，女10 例。年齡3 ～7 歲，平均（4.8 ± 1.9）歲；PGHD 組中男21例，女11 例。年齡3 ～7 歲，平均（4.5±1.7）歲；ISS組中男23 例，女16 例。年齡3 ～7 歲，平均（4.5 ±1.9）歲；對(duì)照組中男18 例，女12 例。年齡3 ～7 歲，平均（4.5±1.4）歲。4 組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法給予98 例患兒重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療，每晚睡前0.5 h 在臍周進(jìn)行皮下注射，劑量為0.1 IU∕（kg·d），用藥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)比較正常身高兒童和矮小患兒用藥前（T1）、用藥3 個(gè)月（T2）、用藥6 個(gè)月（T3）的血清ghrelin 水平、nesfatin-1 水平和生長(zhǎng)速率。（1）血清ghrelin 水平、nesfatin-1 水平：取患兒清晨空腹靜脈血3 mL，離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清ghrelin 水平（欣博盛生物科技有限公司生產(chǎn)的人Ghrelin∕GHRL ELISA 試劑盒）和nesfatin-1 水平（武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn)的Human Nesfatin-1 ELISA Research Reagent 試劑盒）；（2）生長(zhǎng)速率：測(cè)量并記錄各組患兒的BMI、身高，并計(jì)算GV。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各時(shí)間點(diǎn)血清ghrelin 水平比較治療前PGHD 組、ISS 組患兒的血清ghrelin 水平高于對(duì)照組，CGHD 組患兒的血清ghrelin 水平低于對(duì)照組患兒，CGHD 組患兒治療后血清ghrelin 水平較治療前逐漸升高，PGHD 組和ISS 組患兒治療后血清ghrelin 水平較治療前逐漸降低，各時(shí)間點(diǎn)血清ghrelin水平由低到高依次為CGHD 組、ISS 組和PGHD 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 各時(shí)間點(diǎn)血清nesfatin-1 水平比較各時(shí)間點(diǎn)CGHD 組和PGHD 組患兒的血清nesfatin-1 水平均高于ISS 組和對(duì)照組，CGHD 組和PGHD 組患兒治療后血清nesfatin-1 水平較治療前下降，各時(shí)間點(diǎn)血清nesfatin-1 水平由低到高依次為ISS 組、PGHD 組和CGHD 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前與治療后ISS 組患兒的血清nesfatin-1 水平無顯著變化（P＞0.05），ISS 組患兒與對(duì)照組比較血清nesfatin-1 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 各時(shí)間點(diǎn)生長(zhǎng)速率比較治療前CGHD 組、PGHD 組、ISS 組患兒的BMI、身高和GV 均低于對(duì)照組，3 組患兒治療后BMI、身高和GV 較治療前均逐漸升高，各時(shí)間點(diǎn)BMI、身高和GV 由低到高依次為CGHD 組、PGHD 組、ISS 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表1 各時(shí)間點(diǎn)血清ghrelin 水平比較Tab.1 Comparison of serum ghrelin levels at different time points ±s，pg∕mL

表1 各時(shí)間點(diǎn)血清ghrelin 水平比較Tab.1 Comparison of serum ghrelin levels at different time points ±s，pg∕mL

注：不同字母表示同一時(shí)間點(diǎn)不同組間比較，P ＜0.05；與同組T1時(shí)間點(diǎn)比較，*P ＜0.05；與同組T2時(shí)間點(diǎn)比較，#P ＜0.05

分組CGHD 組PGHD 組ISS 組對(duì)照組F 值P 值例數(shù)27 32 39 30 T1 T2 T3 3 796.54±169.74a*#4 390.33±172.11c*#3 995.09±264.13b*#-60.732＜0.001 3 121.44±112.65a 6 576.33±164.32d 6 049.42±795.38c 4 955.08±214.66b 320.381＜0.001 3 575.52±137.62a*5 974.63±179.23c*4 775.89±342.63b*-674.871＜0.001

表2 各時(shí)間點(diǎn)血清Nesfatin-1 水平比較Tab.2 Comparison of serum Nesfatin-1 levels at different time points ±s，pg∕mL

表2 各時(shí)間點(diǎn)血清Nesfatin-1 水平比較Tab.2 Comparison of serum Nesfatin-1 levels at different time points ±s，pg∕mL

注：不同字母表示同一時(shí)間點(diǎn)不同組間比較，P ＜0.05；與同組T1時(shí)間點(diǎn)比較，*P＜0.05；與同組T2時(shí)間點(diǎn)比較，#P ＜0.05

分組CGHD 組PGHD 組ISS 組對(duì)照組F 值P 值例數(shù)27 32 39 30 T1 T2 T3 156.53±26.74c 112.42±21.32b 48.59±12.32a 46.32±12.74a 247.472＜0.001 94.53±21.68c*82.87±18.69b*44.63±15.63a-68.424＜0.001 68.31±19.36c*#58.39±15.22b*#42.74±11.26a-24.055＜0.001

表3 各時(shí)間點(diǎn)生長(zhǎng)速率比較Tab.3 Comparison of growth rates at different time points ±s

表3 各時(shí)間點(diǎn)生長(zhǎng)速率比較Tab.3 Comparison of growth rates at different time points ±s

注：同一時(shí)間點(diǎn)不同組間比較，aP＜0.05，bP＜0.05；與同組T1時(shí)間點(diǎn)比較，*P＜0.05；與同組T2時(shí)間點(diǎn)比較，#P＜0.05

生長(zhǎng)速率指標(biāo)時(shí)間點(diǎn)T1對(duì)照組（n=30）20.18±2.89b BMI（kg∕m2）T2 T3- -T1 97.40±9.39b身高（cm）T2 T3- -T1 6.40±0.70b GV（cm∕年）T2 T3 CGHD 組（n=27）18.12±2.98a 18.53±2.93*19.71±2.95*#86.41±7.92a 88.32±6.48*91.24±5.39*#3.52±0.68a 6.51±1.13*9.44±1.46*#PGHD 組（n=32）18.59±3.32a 18.85±2.42*19.93±2.38*#88.56±6.31a 91.31±7.22*94.14±6.46*#3.69±0.46a 8.43±1.29 11.53±2.16*#ISS 組（n=39）18.89±2.11a 19.99±2.17*21.48±1.52*#91.43±6.72a 94.42±6.67*97.88±7.34*#3.90±0.55a 10.54±4.09*12.89±2.97*#- -F 值3.523 3.284 6.275 11.551 6.499 8.419 155.406 17.367 16.858 P 值0.017 0.042 0.003＜0.001 0.002＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

生長(zhǎng)是反映兒童健康狀況、遺傳背景和營(yíng)養(yǎng)狀況的常用標(biāo)志之一，人的生長(zhǎng)和最終身高受到出生時(shí)身高和體質(zhì)量、遺傳因素、激素和營(yíng)養(yǎng)等因素的共同作用［5］。臨床中目前尚未明確矮小患兒出現(xiàn)的原因，有研究［6］指出下丘腦-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1（GHRH-GH-IGF-1）內(nèi)分泌軸分泌和信息傳遞途徑的缺陷與矮小患兒的出現(xiàn)有一定相關(guān)性，矮小癥患兒體內(nèi)多存在GH 基因突變，缺乏正常生物活性的GH。GHRH-GH-IGF-1 軸作為人體生長(zhǎng)發(fā)育中最主要的分泌軸，由于IGF和GH分泌不足，外周組織對(duì)IGF-1 抵抗等因素可導(dǎo)致該內(nèi)分泌軸發(fā)生功能失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致兒童矮小癥［7］。Ghrelin 為內(nèi)含28 個(gè)氨基酸的生長(zhǎng)激素釋放肽，主要由胃底的X∕A 樣細(xì)胞分泌，是一種生長(zhǎng)激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue recepfor，GHS-R）的內(nèi)源性配體，與GHS-R 結(jié)合后可促進(jìn)GH 釋放，對(duì)人體GH-IGF 促生長(zhǎng)軸具有重要的調(diào)節(jié)作用。另有報(bào)道顯示ghrelin 與GHS-R 結(jié)合后可刺激腺垂體分泌生長(zhǎng)激素釋放抑制激素（growth hormone release-inlease-inhibiting hormone，GHRIH），通過負(fù)反饋抑制下丘腦對(duì)GHRIH 的分泌，從而增加GH 分泌［8］。已有研究指出［9］，由出生至2 歲，人體血液中g(shù)hrelin 濃度逐漸升高，2 歲左右達(dá)到高峰后開始下降，直至青春期結(jié)束時(shí)個(gè)體血液ghrelin 濃度降低30%～50%，在此期間其濃度與患兒年齡呈負(fù)相關(guān)。這是由于ghrelin 不僅能夠促進(jìn)GH 分泌，調(diào)控骨發(fā)育，還能夠促進(jìn)攝食，調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡。人體ghrelin 水平與兒童的生長(zhǎng)和生長(zhǎng)軸有一定相關(guān)性［10］。本研究結(jié)果顯示，rhGH 治療前PGHD 組、ISS 組患兒的血清ghrelin水平高于對(duì)照組，各時(shí)間點(diǎn)血清ghrelin 水平由低到高依次為CGHD 組、ISS 組和PGHD 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。rhGH 治療后，PGHD 組和ISS 組ghrelin 水平明顯下降，且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，下降更顯著。通過詳細(xì)詢問病史，發(fā)現(xiàn)PGHD組和ISS 組的兒童普遍存在食欲減退，食欲較正常兒童差。有偏食、厭食等飲食不良的習(xí)慣，且ISS組患兒更為明顯，除身材矮小外，體質(zhì)量偏低，其體內(nèi)高水平的ghrelin 并未發(fā)揮相應(yīng)的促生長(zhǎng)作用，提示可能存在ghrelin 抵抗或某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制異常［11］。這也說明ghrelin 在不同生長(zhǎng)激素峰值水平的矮小癥兒童中扮演的角色不同。

Nesfatin-1 由是核組蛋白2 氨基端水解產(chǎn)生的含82 個(gè)氨基酸而組成多肽，廣泛分布在腦干、下丘腦、脂肪和胃黏膜分泌細(xì)胞內(nèi)，能夠抑制攝食，減少機(jī)體脂肪含量，增加能量消耗［12］。已有研究指出［13］糖尿病前期患者血清nesfatin-1 水平升高，nesfatin-1 可能通過與胰島素、胰高血糖素等激素相互作用進(jìn)而調(diào)控糖脂代謝紊亂，是機(jī)體在糖尿病早期的代償性保護(hù)分子，且脂肪細(xì)胞是人體內(nèi)nesfatin-1 的重要來源之一。本文研究結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)CGHD 組和PGHD 組患兒的血清nesfatin-1 水平均高于iss 組和對(duì)照組，各時(shí)間點(diǎn)血清nesfatin-1 水平由 低 到 高 依次為ISS 組、PGHD 組 和CGHD 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這提示矮小患兒血清Nesfatin-1 水平高于正常同齡兒童，此時(shí)患兒體內(nèi)能量平衡遭到破壞，能量消耗過多，脂肪含量過低，無法滿足代謝和生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)需求，導(dǎo)致出現(xiàn)矮小癥患兒［14］。

本文研究結(jié)果顯示ghrelin 和nesfatin-1 是兩種與矮小相關(guān)的細(xì)胞因子，二者均具有調(diào)節(jié)攝食功能、調(diào)整能量平衡等作用，前者主要發(fā)揮促進(jìn)攝食的作用，而后者主要發(fā)揮抑制攝食作用。兩者相配合可能影響了兒童生長(zhǎng)發(fā)育過程。矮小癥患兒治療前生長(zhǎng)速率顯著低于正常同齡兒童，這提示血清ghrelin 及nesfatin-1 可能影響了患兒的生長(zhǎng)速率，而經(jīng)治療后生長(zhǎng)速率顯著改善，且治療過程中未發(fā)現(xiàn)有肥胖兒的出現(xiàn)，考慮與兩者的協(xié)同作用相關(guān)。臨床中也可將其作為臨床治療的標(biāo)志以及時(shí)改善治療方案，以獲得令人滿意的臨床療效。然而本研究只局限于rhGH 治療后6 個(gè)月內(nèi)矮小癥患兒體內(nèi)ghrelin、nesfatin-1 的變化，至于兩者隨年齡增長(zhǎng)的變化趨勢(shì)，需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行更深入的研究。