河南省開封市祥符區(qū)第一人民醫(yī)院（475100）胡衛(wèi)兵

1 對象與方法

1.1 研究對象 將2010年1月～2012年6月經(jīng)本院內(nèi)分泌科確診的老年男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者作為研究對象。納入標準：男性，年齡≥70歲，全髖骨或者股骨頸骨密度T分數(shù)≤－1.5的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者。剔除標準：患慢性肝、腎功能損害，嚴重消化系統(tǒng)疾病，甲狀腺疾病（甲亢、甲減），甲狀旁腺功能亢進或減低，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，最近3個月內(nèi)曾服用糖皮質(zhì)激素類藥物，最近6個月服用生長激素者。所有研究對象均簽署知情同意書。按上述標準76例患者入組，年齡70～83（76.6±4.3）歲。

1.2 治療和隨訪 76例患者隨機分為唑來膦酸治療組37例及對照組39例，治療后隨訪1年。對照組患者每天均服用活性維生素D3（劑量0.25mg/d）和鈣劑（劑量600mg/d）。治療組在每天服用上述維生素D3和鈣劑的基礎(chǔ)上，使用諾華公司生產(chǎn)的注射劑型唑來膦酸（密固達）5mg靜脈滴注1次，滴注時間15～30min。用藥前予生理鹽水250mL靜滴補充液體。隨訪期間，受試者均按既定表格要求及時記錄和報告不良反應事件。在發(fā)生嚴重不良反應事件時，隨訪醫(yī)生及時提供急診醫(yī)療救護。

1.3 身高及骨密度測定 在基線和隨訪12個月時，測量研究對象的身高；采用美國Hologic雙能X線骨密度儀（型號DiscoveryA）測定兩組對象的腰椎L 1～4、全髖部及左側(cè)股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、三角區(qū)的骨密度。

1.4 骨代謝指標測定 分別在基線和隨訪12個月時，兩組對象均空腹抽取靜脈血2 mL送檢，采用羅氏診斷試劑盒電化學發(fā)光法測定血βⅠ型膠原羧基端肽（βCter minalteloPePtideoftyPeIcollagen，βCTX）、N骨鈣素（NMID）和Ⅰ型膠原氨基端延長肽（ProcollagentyPeINterminalProPePtide，PINP）水平。放射免疫分析法測定血降鈣素（hCT）、骨特異性堿性磷酸酶（bonesP ecificalkalinepPhosPhatase，BSAP）和總睪酮水平。

附表1 兩組患者1年后各部位骨質(zhì)的骨密度比較(±s,g/cm2)

附表1 兩組患者1年后各部位骨質(zhì)的骨密度比較(±s,g/cm2)

組別 例數(shù) 椎骨 全髖骨 股骨頸 大轉(zhuǎn)子 轉(zhuǎn)子間 三角區(qū)治療組 37 0.95±0.050 0.88±0.036 0.76±0.026 0.65±0.021 0.82±0.042 0.59±0.025對照組 39 0.85±0.044 0.72±0.041 0.56±0.026 0.59±0.025 0.81±0.036 0.45±0.019 t/2.15 2.33 2.56 1.19 0.77 2.65 P/0.032 0.026 0.015 0.25 0.44 0.016

附表2 兩組治療后血液中骨代謝標記物水平比較(±s）

附表2 兩組治療后血液中骨代謝標記物水平比較(±s）

注：*與對照組比較：P＜0.01。

組別 時間 βCTX（μg/L） PINP（ng/dL） hCT（ng/L） BSAP（μg/L） NMID（ng/mL）治療組 基線 0.33±0.039 39.66±3.72 2.22±0.32 10.85±0.80 10.25±0.92一年后 0.16±0.022 27.17±2.66 2.15±0.33 6.81±1.05 8.52±1.16對照組 基線 0.35±0.030 37.89±2.96 2.55±0.52 11.10±0.69 12.22±3.33一年后 0.29±0.032* 33.43±1.99* 2.32±0.42* 9.50±2.15* 11.66±2.06*

1.5 統(tǒng)計學處理 連續(xù)性數(shù)據(jù)以均值±標準差表示。組間率的比較采用卡方檢驗，兩組骨密度比較采用單因素方差分析（A NOVA），交互作用分析總睪酮與唑來膦酸之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)處理與分析使用SPSS16.0統(tǒng)計分析軟件。

2 結(jié)果

2.1 骨密度測定 與對照組比較，唑來膦酸治療組的椎骨、全髖骨、股骨頸的骨密度顯著高于對照組（P＜0.05），見附表1。按總睪酮水平350ng/dL分組發(fā)現(xiàn)，當總睪酮水平≤350ng/dL時，治療組椎骨密度變化顯著高于對照組（5.56±1.13vs1.08±0.93，P＝0.003）；當＞350ng/dL時，治療組椎骨密度變化同樣顯著高于對照組（5.75±0.47vs1.14±0.50，P＝0.006）。唑來膦酸與總睪酮之間無交互作用，唑來膦酸對椎骨的治療效果不受血液總睪酮水平影響（P＝0.75）。

2.2 骨代謝標記物測定 唑來膦酸治療組隨訪12個月后血液中的βCTX，PINP和BSAP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見附表2。

2.3 藥物安全性 唑來膦酸治療組的不良反應發(fā)生率高于對照組（P＝0.04），嚴重不良反應兩組間無顯著差異（P＝0.89）。治療組出現(xiàn)發(fā)燒、肌痛、關(guān)節(jié)痛的不良反應事件顯著多于對照組（P＜0.05）。唑來膦酸治療組和對照組的心血管不良反應的高血壓發(fā)生率分別為8.11%和7.69%（P＝0.94）。治療組與對照組均未發(fā)現(xiàn)房顫、心律不齊、心絞痛、心肌梗死、心衰、腎衰等嚴重不良反應。本研究未觀察到研究對象發(fā)生頜骨壞死現(xiàn)象，也未觀察到對象發(fā)生骨折。

3 討論

本研究顯示，70歲以上老年男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者在唑來膦酸治療一年后的骨密度顯著提高且骨代謝相關(guān)指標水平顯著降低，這與唑來膦酸治療絕經(jīng)后婦女的效果類似，提示唑來膦酸的抗骨折作用不受性別差異的影響，唑來膦酸對老年男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者具有較好的抗骨質(zhì)吸收作用。本研究可以為老年男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床治療和護理提供可靠依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸可以有效降低年齡相關(guān)的身高丟失和中重度椎骨骨折風險。雖然報道的男性經(jīng)唑來膦酸治療后非椎骨骨折風險降低幅度很小，但治療組男性的非椎骨骨折發(fā)生率低于對照組，提示唑來膦酸對男性患者可有效預防老年男性骨折。本研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可顯著改善老年男性患者的骨密度并且降低其骨代謝相關(guān)標記物水平，這與雙磷酸鹽治療男性骨質(zhì)疏松的結(jié)果相似且與雙磷酸鹽治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松效果一致。本研究結(jié)果顯示，唑來膦酸對睪酮水平正常和低于正常水平的老年男性均具有相似效應，這與另一研究發(fā)現(xiàn)很少有總睪酮水平低于230ng/dL的男性對睪酮治療顯效不同。正因為研究結(jié)果不盡一致，使得難以就唑來膦酸對總睪酮水平低于正常值人群的治療效果下定論。分析認為可能的原因是未按總睪酮水平對受試對象進行分層隨機分組，低睪酮水平病人在治療組和對照組分布不均導致總睪酮成為影響研究結(jié)果的混雜因素。當前男性骨質(zhì)疏松的預防和治療不足主要表現(xiàn)在以下兩方面，一是針對男性的骨質(zhì)疏松篩查和預防骨折的公共衛(wèi)生措施不足，二是缺少男性骨質(zhì)疏松篩查和治療指南。盡管研究已經(jīng)表明唑來膦酸對治療女性骨質(zhì)疏松有效，而且有研究提示唑來膦酸治療效果可不受性別影響，但是全部外推至男性患者尚缺乏有力證據(jù)。本研究結(jié)果為唑來膦酸治療老年男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松提供了部分臨床參考。雖然研究樣本量較小，可能限制了檢驗效能，但仍觀察到了與前期研究不一樣的結(jié)果，即唑來膦酸治療后老年男性心血管不良反應發(fā)生率較低，進一步提示唑來膦酸治療老年男性骨質(zhì)疏松患者是安全有效的，因而可以有效提高患者依從性。

綜上所述，本研究結(jié)果表明5mg單劑量靜脈滴注唑來膦酸，可有效改善老年男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的骨密度及骨代謝標記物水平，進而降低新發(fā)骨折風險。