張明，宋錦寧，吳媛，黃廷欽，趙君杰，馬旭東，高李貴

（1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，陜西 西安 710004；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，陜西 西安 710061；3.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710004）

垂體腺瘤占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%[1]，經(jīng)蝶竇入路切除垂體腺瘤是選擇手術(shù)治療患者的第一選擇，但鞍上或鞍旁侵犯垂體腺瘤不能全部切除，5年期有12%～58%腫瘤殘余患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，即使肉眼下全部切除，仍有10%～20%的患者在數(shù)年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2-3]。分泌激素的垂體腺瘤統(tǒng)稱為功能性垂體腺瘤（functional pituitary adenomas,FPAs），手術(shù)是 FPAs根治的首選方式。本文對經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除FPAs的患者進行隨訪，分析導(dǎo)致FPAs復(fù)發(fā)的危險因素，為提高臨床治愈率，降低復(fù)發(fā)率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年10月—2017年10月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院及西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院共112例經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除FPAs患者的臨床資料，按患者隨訪結(jié)局分為復(fù)發(fā)組18例和未復(fù)發(fā)組94例。包括催乳素瘤（Prolactinoma,PRL）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）腺瘤、生長激素（growth hormone,GH）腺瘤及促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）腺瘤等類型。其中，男性48例，女性64例；年齡16～77歲，平均（39.6±15.7）歲。所有患者術(shù)前進行完整生物化學(xué)檢查，包括垂體激素全套檢測（GH、三碘甲狀腺原氨酸、四碘甲狀腺原氨酸、TSH、催乳素、ACTH及晨起皮質(zhì)醇水平等）。垂體大腺瘤患者在MRI檢查發(fā)現(xiàn)有視交叉壓迫時還應(yīng)行視力及視野檢查。患者基線資料包括手術(shù)前后臨床癥狀及體征、手術(shù)前后實驗室及影像學(xué)檢查、術(shù)中所見、手術(shù)效果、并發(fā)癥、臨床結(jié)果和術(shù)后處理?；颊咝g(shù)后3 d內(nèi)或最遲出院前行鞍區(qū)MRI檢查，作為術(shù)后隨訪的基線資料。為盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤是否復(fù)發(fā)，對術(shù)后無癥狀患者應(yīng)進行連續(xù)性MRI監(jiān)測，即至少每年或每一年半復(fù)查鞍區(qū)MRI。若患者出現(xiàn)與腫瘤生長相關(guān)的癥狀或隨訪中患者激素水平發(fā)生改變，需立即行鞍區(qū)MRI檢查。

1.2 方法

經(jīng)鼻蝶顯微鏡下FPAs切除術(shù)均經(jīng)鼻中隔蝶竇入路，術(shù)中常規(guī)使用手術(shù)顯微鏡，根據(jù)情況可輔助使用神經(jīng)導(dǎo)航。術(shù)前根據(jù)蝶竇CT三維重建觀察蝶竇氣化類型、分隔情況及蝶竇與鞍底的關(guān)系。分離鼻黏膜時，保持黏膜完整，保持鼻中隔軟骨部完整推向一側(cè)，以防止中隔軟骨的壞死而出現(xiàn)鼻中隔穿孔。術(shù)中始終保持在中線位置上操作，避免損傷頸內(nèi)動脈，減少腫瘤殘留機會。利用高速磨鉆磨除鞍底時，避免損傷雙側(cè)海綿竇及頸內(nèi)動脈。鞍底打開后，盡量避免用雙極電凝灼燒硬膜，切開鞍底硬膜時可對其行病理檢查，以明確腫瘤是否為侵襲性生長。術(shù)中保護垂體柄，避免損傷海綿竇、鞍上重要組織及神經(jīng)、血管。對于性狀與正常垂體相似不易判斷者，不必強行切除，以免導(dǎo)致術(shù)后垂體功能低下。術(shù)中鏡下全部切除標志：鞍內(nèi)腫瘤清除、鞍隔下降、鞍底硬膜及鞍隔無腫瘤浸潤。對于向鞍上擴展的腫瘤，鞍內(nèi)腫瘤切除后，可采用輔助呼吸末正壓通氣或者壓迫雙側(cè)頸靜脈的方式增加顱內(nèi)壓，使鞍上部分塌陷入鞍內(nèi)，達到全部切除。腫瘤切除后需在瘤腔放置止血材料止血，但不宜過度填塞，腫瘤切除后，若未打開蛛網(wǎng)膜，顱底重建使用患者自身骨組織；若有蛛網(wǎng)膜打開，且有腦脊液流出，則顱底重建需使用患者自體脂肪及筋膜修復(fù)鞍底。術(shù)后腫瘤組織均經(jīng)組織病理學(xué)切片確定診斷。輔助治療包括藥物及立體定向放射治療（伽馬刀），如患者術(shù)后確定有腫瘤殘余或為侵襲性FPAs，術(shù)后即給予相應(yīng)輔助治療。應(yīng)用醫(yī)院門診病歷系統(tǒng)聯(lián)合電話回訪收集患者術(shù)后復(fù)診情況。

1.3 影像學(xué)診斷及復(fù)發(fā)診斷

所有患者術(shù)前經(jīng)鞍區(qū)MRI平掃及強化掃描確定，鞍區(qū)MRI動態(tài)延遲增強掃描確定垂體微腺瘤。垂體微腺瘤在影像學(xué)上定義為最大瘤體直徑≤10 mm，垂體大腺瘤定義為最大瘤體直徑＞10～40 mm，＞40 mm定義為垂體大腺瘤。所有患者術(shù)前進行蝶竇CT平掃及三維重建或蝶鞍矢狀位平片。垂體腺瘤侵入海綿竇是指腫瘤超過頸內(nèi)動脈外側(cè)連線及腫瘤越過頸內(nèi)動脈海綿竇段，與Knosp Ⅲ級一致[4]。術(shù)后復(fù)發(fā)定義：根據(jù)術(shù)后第1次MRI影像學(xué)進行比較判斷，完全切除垂體腺瘤的患者中發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤，或者術(shù)后連續(xù)性MRI掃描檢查與術(shù)后首次MRI掃描檢查相比，發(fā)現(xiàn)未完全切除腫瘤重新生長的證據(jù)，或激素水平正常后再次出現(xiàn)激素分泌升高。MRI影像學(xué)檢查結(jié)果由神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)師及神經(jīng)外科醫(yī)師共同判定。

1.4 隨訪

所有患者術(shù)后1個月時來院檢測垂體激素水平，并在術(shù)后6個月內(nèi)，每3個月復(fù)診1次；之后2年內(nèi)每半年復(fù)診1次，或術(shù)后若有任何不適隨時來院隨診。復(fù)診項目包括普通體檢、所有垂體激素項目檢測及鞍區(qū)MRI檢查。本組納入病例為完成術(shù)后隨訪的FPAs患者，隨訪時間為術(shù)后6～62個月，中位隨訪時間為術(shù)后28.6個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗；影響因素的分析用多因素Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

FPAs患者臨床癥狀最為常見的是溢乳及閉經(jīng)43例（38.4%），頭痛或頭暈25例（22.3%），視力及視野障礙32例（28.6%），其他臨床表現(xiàn)還包括性功能障礙16例（14.3%），肢端肥大癥14例（12.5%），瘤卒中3例（2.7%），Cushing病4例（3.6%）等。術(shù)后病理檢查顯示，F(xiàn)PAs最多的病理學(xué)類型是PRL74例（66.1%），其次為GH腺瘤19例（17.0%），其他還包括ACTH腺瘤8例（7.1%），PRL-GH混合腺瘤5例（4.4%），TSH腺瘤3例（2.7%），促性腺素瘤3例（2.7%）。Knosp分級0～Ⅱ級患者96例（85.7%），Knosp分級Ⅲ、Ⅳ級患者16例（14.3%）。78例（69.6%）為首次手術(shù)治療，34例（30.4%）為2次手術(shù)。腫瘤直徑中位數(shù)范圍4～41 mm，平均13.3 mm。其中，96例（85.7%）垂體腺瘤為大腺瘤（＞10 mm），9例（8.0%）垂體腺瘤為微腺瘤（≤10 mm）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥及處理

術(shù)后有7例（6.3%）發(fā)生腦脊液鼻漏，其中5例患者經(jīng)臥床休息等積極保守治療后約2周治愈，2例患者經(jīng)鼻蝶再次手術(shù)修補顱底后治愈。術(shù)后并發(fā)尿崩癥患者16例（14.3%），其中7例經(jīng)口服氫氯噻嗪片后治愈，9例經(jīng)口服醋酸去氨加壓素片（彌凝）后治愈，無患者發(fā)生永久性尿崩癥。術(shù)后有4例患者出現(xiàn)垂體功能減退（3.6%），以激素替代治療≥3個月，無永久性垂體功能減退。本組病例中，15例（13.4%）患者術(shù)后腫瘤有殘余，其中6例腫瘤殘余位于海綿竇內(nèi)，9例殘余位于海綿竇外。術(shù)后有1例（0.9%）患者被臨床確診為腦膜炎，經(jīng)積極抗感染、腰大池持續(xù)引流腦脊液及鞘內(nèi)注射1個月后治愈。另外有1例（0.9%）患者因拔除鼻腔填塞紗條后再次出血，經(jīng)再次進行鼻腔填塞后治愈。本組病例中無患者發(fā)生頸內(nèi)動脈損傷及深靜脈血栓或肺栓塞。在圍手術(shù)期及后期隨訪期間，無患者因手術(shù)并發(fā)癥死亡。

2.3 影響 FPAs 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素

本組共18例（16.1%）FPAs患者術(shù)后復(fù)發(fā)，其中13例為影像學(xué)檢查證實復(fù)發(fā)，5例為內(nèi)分泌檢查證實復(fù)發(fā)。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后性別、年齡、腫瘤病理分型及是否首次手術(shù)比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而Knosp分級、術(shù)后腫瘤殘留、Ki-67表達情況及輔助治療比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者腫瘤直徑比較，經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組患者術(shù)后PRL腺瘤所占比例高于未復(fù)發(fā)組（P＜0.05）。見表1。

2.4 影響FPAs患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸模型

以腫瘤復(fù)發(fā)時間和結(jié)局狀態(tài)為分析變量，以Knosp分級、腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留、Ki-67及輔助治療為自變量，進行多因素Cox回歸分析，變量篩選采用逐步法，α進入=0.05，α剔除=0.10，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留及Ki-67等是影響FPAs患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2、3。

2.5 建立判斷 FPAs患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的函數(shù)模型

根據(jù)多因素Cox回歸模型分析結(jié)果，擬合判斷FPAs患者術(shù)后復(fù)發(fā)的函數(shù)，即h（t，X）=h0（t）exp（1.138X3+1.178X4+1.888X5），函數(shù)中X3表示腫瘤直徑，X4表示術(shù)后腫瘤殘留，X5表示Ki-67。函數(shù)值越大，復(fù)發(fā)危險性越高；函數(shù)值越小，復(fù)發(fā)危險性越低。

表2 影響FPAs患者術(shù)后復(fù)發(fā)的變量賦值

表3 FPAs患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸模型分析參數(shù)

3 討論

經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除垂體腺瘤目前仍是FPAs首選的治療方式，目的是生化治愈，保留正常垂體功能及對周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)減壓。本組FPAs經(jīng)鼻蝶術(shù)后最常見的并發(fā)癥為尿崩癥及腦脊液漏，發(fā)生率分別為14.3%和6.3%，無患者發(fā)生永久性尿崩癥。經(jīng)鼻蝶術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險因素包括高齡、復(fù)發(fā)腫瘤再次手術(shù)等[5]，后者是術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，2次手術(shù)并發(fā)癥率甚至達50%[6]?？赡茉蚴鞘状问中g(shù)可沿清晰的解剖間隙分離，而2次手術(shù)較難辨識已被纖維組織侵入的解剖間隙，且復(fù)發(fā)腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)黏連更為緊密。

本組病例經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，Knosp分級、腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留、Ki-67表達情況及是否行輔助治療是與FPAs術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素。進一步多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留及Ki-67表達情況是影響FPAs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。本研究對112例患者隨訪6～62個月發(fā)現(xiàn)，完全手術(shù)切除率約為83.9%，術(shù)后總體復(fù)發(fā)率為16.07%。ROELFSEMA等[7]對過去30年的文獻進行系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，大多隨訪周期≤10年，腫瘤復(fù)發(fā)高峰時間1～5年。而是否隨隨訪時間延長，腫瘤復(fù)發(fā)率繼續(xù)升高目前暫無定論。

本組病例觀察到，有海綿竇侵犯的Knosp Ⅲ、Ⅳ級患者[4，8]或術(shù)前MRI影像學(xué)檢查可見腫瘤侵入蝶竇[9]，術(shù)中可能殘余極少部分腫瘤組織，但術(shù)后高分辨率薄層MRI中并不一定能夠觀察到。為達到生化治愈并避免切除后復(fù)發(fā)，在術(shù)中應(yīng)識別并切除受到侵襲的鞍膈腦膜。經(jīng)多因素Cox回歸分析顯示，Knosp分級不是垂體瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。對于FPAs患者而言，手術(shù)效果可達到內(nèi)分泌水平的臨床治愈。本組病例發(fā)現(xiàn)，較大腫瘤及腫瘤向海綿竇侵襲可使術(shù)后緩解程度降低，這可能是因為腫瘤的某些部分在術(shù)中無法完全切除，造成腫瘤部分殘余。本組病例中雖然有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但經(jīng)再次治療后仍可獲得較好的預(yù)后。

FPAs直徑較大者（＞40 mm）通常具有較高的侵襲性，可突破包膜，向硬膜、海綿竇等結(jié)構(gòu)侵襲，破壞骨質(zhì)[3]。本組病例多因素Cox回歸分析結(jié)果亦提示垂體瘤直徑與術(shù)后復(fù)發(fā)正相關(guān)。腫瘤直徑越大，術(shù)后復(fù)發(fā)概率越高。術(shù)前腫瘤直徑較大者需要定期復(fù)診，復(fù)查激素水平的同時復(fù)查垂體MRI。發(fā)現(xiàn)疑有腫瘤復(fù)發(fā)跡象時，給予藥物干預(yù)或放療等措施，可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后[10]。本研究顯示，術(shù)后腫瘤殘留亦是FPAs復(fù)發(fā)的獨立危險因素[11]。因此，術(shù)中盡量減少腫瘤殘留，以提高術(shù)后緩解率。

本組病例單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，催乳素瘤是FPAs患者的主要病理類型，但其復(fù)發(fā)率并未較其他腫瘤類型升高，可能與目前臨床中對于催乳素瘤患者可做到早期診斷、早期治療及藥物治療有效等密切相關(guān)。目前臨床用于識別具增殖性和侵襲性腺瘤的病理學(xué)指標包括垂體腺瘤細胞的Ki-67、有絲分裂活性及p53染色情況[12]。本組研究主要納入Ki-67作為FPAs增殖活性程度的評價指標，并最終進入回歸方程，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，Ki-67≥3%的FPAs具有較高的增殖活性，這類患者術(shù)后更易于復(fù)發(fā)。

綜上所述，腫瘤直徑較大、術(shù)后腫瘤殘余及Ki-67≥3%是影響FPAs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而對具有此類特點的腫瘤早期識別是提高FPAs全部切除率及降低術(shù)后復(fù)發(fā)的重要手段。