洪海都 ，劉城鑫 ，吳 鵬，潘 悅，李冬婷，陳 思，陳創(chuàng)榮，劉小虹?

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006）

咳嗽是人體一種防御性神經反射，能幫助機體排出呼吸道分泌物及有害因子，具有保護作用，據統(tǒng)計，慢性咳嗽患者占據呼吸?？萍吧鐓^(qū)、醫(yī)院門診患者1／3 以上［1］，對日常生活工作產生重大影響。目前，西醫(yī)將咳嗽分為急性咳嗽（普通感冒、急性氣管-支氣管炎等）、亞急性咳嗽（感染后咳嗽、遷延性感染性咳嗽、百日咳等）、慢性咳嗽（咳嗽變異性哮喘、鼻后滴流綜合征、嗜酸粒細胞性支氣管炎等）3 種，以病因治療、對癥處理為主，包括使用鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗過敏藥等［1］；中醫(yī)將其歸為“咳嗽”、“久咳”范疇，認為不外乎外感、內傷兩大類，即六淫外邪犯肺或臟腑功能失調、內邪干肺，病機為肺失宣降，肺氣上逆［2］，歷代醫(yī)家辨治咳嗽積累了不少行之有效的方劑，其中不少轉為中藥成方制劑廣為使用。本研究對目前治療咳嗽中成藥的劑型、功能主治、組方用藥規(guī)律、核心組合進行分析，以期為臨床診療及新藥開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據收集 收集2015 年版《中國藥典》［3］一部中治療咳嗽的中成藥（成方制劑和單味制劑），其中組成一致、劑型不同者藥計為1 個品種1 張?zhí)幏健?/p>

1.2 數據整理 ①將每種中成藥的處方、劑型、功能與主治錄入Microsoft Excel 數據庫；②按藥典“藥材與飲片”一章［3］對中藥名稱進行統(tǒng)一及規(guī)范，如化橘紅、化州桔紅統(tǒng)稱為化橘紅；③處方中涉及到中藥飲片有效成分析出物的，酌情按1 味中藥計入，如薄荷素油、薄荷腦均計為薄荷；統(tǒng)一藏藥與中藥名稱，如西河柳為檉柳，山奈為沙姜等；④規(guī)范后的中藥處方由2 名研究人員錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺”系統(tǒng)（V2.5），并由第3 名研究人員進行二次審核與數據校對，以確保數據真實嚴謹。

1.3 數據挖掘 通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5（由中國中醫(yī)科學院中藥研究所中藥新藥設計課題組提供）“臨床采集系統(tǒng)”，錄入治療咳嗽的中成藥的辨證分型、藥物處方等信息，建立數據庫。再運用“數據分析”模塊中“組方分析”功能，對藥味依次進行“頻次統(tǒng)計”“組方規(guī)律”“新方分析”處理，涵蓋了藥味頻次統(tǒng)計、藥物間關聯規(guī)則分析、復雜系統(tǒng)熵聚類、改進的互信息法等現代數據挖掘方法［4］。

2 結果

2.1 中藥劑型及構成 挖掘出治療咳嗽的中成藥166 種，有效處方166 張，其中12 種為中西藥復方制劑，包括同處方不同劑型中成藥225 個，如橘紅痰咳液、橘紅顆粒，共有16 種劑型，常見的為丸劑（50 個）、顆粒劑（40 個）、片劑（34 個）、合劑（30 個）、硬膠囊劑（24 個），見表1。根據中成藥的功能與主治，結合《咳嗽中醫(yī)診療專家共識 意 見（2011）》［5］和 《咳 嗽 的 診 斷 與 治 療 指 南（2015）》［1］中西醫(yī)指南意見，歸納出咳嗽證型分為外感六淫、內邪干肺2 大類共10 個，占比依次為風熱犯肺證（27.88%）、痰熱壅肺證（23.45%）、風寒襲肺證（14.16%）、痰濕蘊肺證（12.83%）、肺腎陽虛證（9.73%），見表2。

表1 中成藥給藥分類及劑型分布

對166 張治療咳嗽的中成藥處方進行藥物描述性統(tǒng)計，發(fā)現共使用中藥252 味。其中，構成單種中成藥的中藥數為1～26 味，平均13 味；每張?zhí)幏綉弥兴帞抵饕獮? 味的22 張，4 味的15 張，7、10 味的各14 張，1 味的13 張，見圖1；使用頻次較高的中藥為甘草86 次（51.81%）、桔梗64 次（38.55%）、杏 仁53 次（31.93%）、黃 芩36 次（21.68%）、陳皮33 次（19.88%）、麻黃32 次（19.28%）、薄荷31 次（18.67%），見表3。

表2 中成藥對應證型分布

圖1 中成藥處方藥味數

2.2 中藥配伍及核心規(guī)則 根據Apriori 算法，支持度較低（10%）時，能全面展示藥物使用情況；上升為20%時，能清晰顯示核心用藥規(guī)律［4］，故本研究將支持度設置為10%（表示該藥物組合出現的頻次至少占方劑總數的10%），即支持個數為17，置信度為0.6（“A→B”表示當A 藥物出現時，B 藥物出現的概率至少為60%）。然后，提取中成藥治療咳嗽的核心藥物組合，經“組方規(guī)律”分析發(fā)現支持度為10%的核心藥物組合有22 個，包含中藥11種，見表4；藥物間關聯規(guī)則20 條，見表5。同時，為了更加形象直觀地了解藥物核心組合形式，根據支持度10%繪制藥物關聯規(guī)則網絡展示圖，見圖2。

2.3 新方組合 應用復雜系統(tǒng)熵聚類及改進的互信息法方法，對中藥間隱性規(guī)律進行數據挖掘，依據中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)以往多次調試的結果，發(fā)現相關度為8、懲罰度為2 時較符合臨床實際［4］?？紤]到本研究樣本數量較多，故設置相關度為5、懲罰度為2 進行層次聚類分析，衍化出核心藥物組合12 個，見表6；新方組合6 首，見表7。同時，繪制其直觀網絡展示圖以展示其所蘊含的藥物間隱性規(guī)律，見圖3～4。

表5 置信度0.6 下中成藥處方藥物關聯規(guī)則

圖2 中成藥處方藥物關聯規(guī)則網絡

表6 中成藥內在核心組合

表7 中成藥新方組合

3 討論

圖3 中成藥內在核心組合網絡

圖4 中成藥新方組合網絡

由數據挖掘可知，傳統(tǒng)劑型最常用的丸劑［6］、新興劑型之一的顆粒劑為治療咳嗽中成藥最常用的2 種劑型，其中50 個丸劑中有38 個治療內傷咳嗽，40 個顆粒劑中有30個治療外感咳嗽。丸劑特點為藥效遲緩但持久，故對慢性疾病治療尤為適宜，研究表明，以水、醋、藥汁、酒等為賦形劑的水丸常用來清熱、消導，如功擅清熱化痰止咳的止嗽化痰丸、竹瀝達痰丸；以蜂蜜為賦形劑的蜜丸則大多用以補氣血陰陽虧虛，如力專補陰斂肺止咳的百合固金丸、大補陰丸［7］。顆粒劑作為近20 余年發(fā)展而來新劑型，既保留傳統(tǒng)湯劑辨證論治、隨證加減的特點，也具備免煎煮、便攜帶服用、易生產的優(yōu)勢，對于感冒、呼吸道炎癥等外感疾病療效確切［8］，如適用于風寒證的通宣理肺顆粒、風熱證的銀翹解毒顆粒等，這與挖掘得出的166 種中成藥劑型分布基本一致。

根據用藥模式可知，治療咳嗽中成藥最常用的藥對為“桔梗+甘草”，即桔梗湯，在《傷寒論》《金匱要略》《小兒藥證》中均有記載，主要用于肺熱咽痛、肺熱咳嗽、肺癰等證。桔梗性苦辛平，功效宣肺、利咽、祛痰、排膿，主治咳嗽痰多、胸悶不暢；甘草性甘平，治療咳喘諸證時既能補益肺氣，又可祛痰止咳［9］，故二藥在治療咳嗽常用的方劑（如銀翹散、止嗽散、杏蘇散等）中均有應用，對應的中成藥有小兒解感片、杏蘇止咳糖漿等。由3 味藥組成的角藥“甘草+桔梗+杏仁”更是在桔梗湯的基礎上加用杏仁，以強化宣肺止咳之力，藥理研究表明，杏仁對于呼吸系統(tǒng)具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛的作用［10］，如通宣理肺丸、桑菊感冒丸等；“麻黃+杏仁+甘草”則直取《太平惠民和劑局方》名方三拗湯之意，力專宣肺散寒、止咳平喘，對于減少炎性細胞浸潤、改善氣道炎癥和氣道通氣的療效確切［11］，如三拗片。需要特別指出，甘草在中成藥處方中的應用比例達到了51%，在以桔梗湯、麻杏石甘湯、三拗湯等方劑為原型成藥處方中作為君藥或臣藥，發(fā)揮著祛痰止咳等作用，故它不僅僅是調和諸藥的使藥，而是充分體現出方劑配伍的方證相應原則及復合式君臣佐使結構形式［12］。

進一步分析核心及新方組合時發(fā)現，新方1 為治療風熱咳嗽的銀翹散類方，原方辛涼透表，清熱解毒，加用黃芩增強清肺熱之力，板藍根清熱解毒，研究表明，黃芩多糖、板藍根多糖均具有抗菌、抗病毒、免疫保護的作用［13］，適用于于流感、瘟疫所致風熱咳；新方2 為用于肺腎陽虛證、肺陰虧虛證咳嗽的六味地黃丸類方，熟地填精益髓，山萸肉補養(yǎng)肝腎，山藥補脾固腎，“三陰并補”中體現“壯水之主”“陰中求陽”遣方原則，加用甘寒之車前子，制約其溫燥之性，并加強祛痰之力；新方3 為麻杏甘石湯類方，作為仲景名方，其解熱、抗炎、抗病毒作用已得到臨床試驗證實［14］，在此基礎上加用陳皮、半夏強燥濕化痰之力，可用于外感風寒、痰熱壅肺之證；新方4 中紫蘇、桑白皮、杏仁均具有止咳平喘、降氣消痰之力，配伍瓜蔞子潤肺化痰，石膏傾瀉肺熱，為用于痰濁內蘊證咳嗽之新方組合。

4 結語

與傳統(tǒng)中藥湯劑等相比，未來中成藥在易攜、便服等方面將繼續(xù)發(fā)揮更大的優(yōu)勢，其單用或聯用西藥已被大量臨床試驗證實為行之有效的方案，并且無明顯毒副作用報道。但同時也存在用藥不合理、不辨證的現象，缺乏有效指導［15］。

咳嗽是各大醫(yī)院及基層、社區(qū)門診的常見病、難治病，規(guī)范化的診斷與治療，準確把握病因及證型，是治愈的關鍵。目前治療咳嗽的中成藥核心為降氣、化痰、止咳，佐以散寒、清熱、補益肺腎，臨床應當辨證施治，根據各階段證候變化使用，從而發(fā)揮中醫(yī)特色，并通過現代技術及方法研發(fā)出更多安全有效的藥物［16］。