袁偉

【摘 要】卵巢癌（ovarian cancer，OC）常因起病隱匿導(dǎo)致延誤診治，預(yù)后往往很差，是最致命的婦科惡性腫瘤。臨床上鑒別女性盆腔腫塊的良惡性仍較困難，血清HE4在臨床上的應(yīng)用逐漸普及，這使得卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷有了新的進(jìn)展，它對(duì)卵巢癌的診斷特異性較好，補(bǔ)充了CA-125的不足之處，是一個(gè)具有前景的卵巢腫瘤標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】HE4；CA-125；卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（ROMA）；哥本哈根指數(shù)（CPH-I）

【中圖分類號(hào)】R19 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2019）01-0221-01

OC是全世界死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。約70～75%的患者被診斷出時(shí)已為III期或IV期，生存率達(dá)到5年的患者不超過(guò)30%。因此，改善OC患者的生存率關(guān)鍵在于提高早期卵巢癌的檢出率，然而尋找早期檢出卵巢癌的方法一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)及難題。

糖類抗原125（CA-125）是臨床實(shí)踐中應(yīng)用最廣泛的卵巢腫瘤標(biāo)志物，但CA-125在有些類型OC中幾乎不表達(dá)，特別是在非上皮性的腫瘤（即生殖細(xì)胞或性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤）中呈低水平表達(dá)甚至無(wú)表達(dá)；在上皮性卵巢癌（ EOC）中，CA-125在漿液性和子宮內(nèi)膜樣腫瘤中的表達(dá)較高，而在黏液性及透明細(xì)胞癌中較低，因此CA-125在診斷OC時(shí)特異性較差，敏感性也是有一定限制的。

人附睪分泌蛋白4（HE4）是由基因WFDC2編碼、分子量為13KDa的蛋白，它定位在人染色體20q12-13.1上，其成熟的糖基化分泌形式分子量約為25Kda。HE4具有兩個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)由8個(gè)半胱氨酸殘基構(gòu)成的“4個(gè)二硫鍵核心”組成，另一個(gè)是由兩個(gè)乳清酸性蛋白（WAP）組成，WAP結(jié)構(gòu)域因其有抑制性的環(huán)結(jié)構(gòu)，故具有抑制蛋白酶的特性。1999年，Schummer等[1]通過(guò)印跡雜交技術(shù)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）等方法在EOC病例中檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HE4在EOC中高表達(dá)，而在癌旁組織或良性腫瘤中低表達(dá)甚至無(wú)表達(dá)。但HE4在漿液性和子宮內(nèi)膜樣OC中表達(dá)水平較高，而在粘液性與透明細(xì)胞癌中表達(dá)水平較低甚至不表達(dá)。

可絕經(jīng)前后的CA-125、HE4水平及OC發(fā)生率有多大差異一直存在爭(zhēng)議，故學(xué)者們又摒棄單用HE4與CA-125診斷OC的方法，而把復(fù)雜的數(shù)學(xué)公式與腫標(biāo)結(jié)合起來(lái)。2009年，Moore等[2]提出了卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（ROMA），該模型需要三個(gè)數(shù)據(jù)，即患者血清HE4值、CA-125值和絕經(jīng)狀態(tài)，代入公式計(jì)算預(yù)測(cè)指數(shù)（PI），絕經(jīng)前：PI=-12.0+2.38×ln（HE4）+0.0626×ln（CA-l25）；絕經(jīng)后：PI=-8.09+1.04×ln（HE4）+0.732×ln（CA-l25）；再代入另一公式計(jì)算出ROMA指數(shù)，ROMA（%）=Exp（PI）/[1+Exp（PI）]×100（其中l(wèi)n為自然對(duì)數(shù)，Exp為以e為底數(shù)的指數(shù)函數(shù)），所得的值即為罹患卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，大于臨界值為高風(fēng)險(xiǎn)，低于臨界值為低風(fēng)險(xiǎn)。其預(yù)測(cè)卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較單一一種腫標(biāo)的診斷效能更佳。

一直以來(lái)，人們對(duì)絕經(jīng)的概念模糊（年齡超過(guò)50歲/停經(jīng)一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平等），使得ROMA的計(jì)算公式選擇隨之變得模棱兩可，相比之下，年齡卻是一個(gè)更佳的變量。Karlsen等[3]在2015年提出了一個(gè)新的預(yù)測(cè)模型——哥本哈根指數(shù)（CPH-I），需將HE4、CA-125和年齡代入公式：CPH-I=-14.0674+1.0649×log2（HE4）+0.6050×log2（CA125）+0.2672×年齡/10，再計(jì)算指數(shù)：PP（%）=e（CPH-I）/ [1+e（CPH-I）]×100。PP（%）超過(guò)臨界值即被認(rèn)為是卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)；隨后又選擇8個(gè)國(guó)家人群對(duì)CPH-I進(jìn)行了驗(yàn)證，其中包括1060例良性卵巢腫瘤患者和550例OC患者，結(jié)果提示CPH-I的診斷效能與ROMA相似（AUC：0.960 VS 0.954）?？梢奀PH-I與ROMA的優(yōu)勢(shì)相當(dāng)，但前者只需一套公式，無(wú)需辨別患者絕經(jīng)與否，相比之下臨床應(yīng)用更方便。

OC本身病理復(fù)雜，臨床癥狀千奇百怪，至今仍未尋找出診斷早期卵巢癌的絕佳腫瘤標(biāo)志物，本文主要針對(duì)HE4以及與之相關(guān)的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行闡述，但對(duì)于預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值究竟如何，日后仍需對(duì)其進(jìn)行大量的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Schummer M， Ng WV， Bumgarner RE， et al. Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas [J]. Gene， 1999， 238（2）：375-385.

[2]Moore RG， McMeekin D， Brown A， et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass [J]. Gynecol Oncol， 2009， 112（6）：40-46.

[3]Karlsen MA， H?gdall EV， Christensen IJ， et al. A novel diagnostic index combining HE4， CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer - An international multicenter study in women with an ovarian mass [J]. Gynecol Oncol 2015， 138（3）：640-6.