李國剛，楊 林，朱 平

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis, RM）是一組復雜的臨床綜合征，涉及損傷骨骼肌的迅速溶解。骨骼肌完整性的破壞導致細胞內(nèi)各種成分如肌紅蛋白、肌酸激酶（creatine kinase, CK）、醛縮酶和乳酸脫氫酶，以及各種電解質(zhì)成分直接釋放到血液循環(huán)和細胞外間隙。RM 最常見的誘因是直接創(chuàng)傷，但是藥物、毒素、感染、肌肉缺血、電解質(zhì)和代謝紊亂、遺傳紊亂、勞累、長時間臥床及體溫的驟變也可導致RM[1]。輕度橫紋肌溶解可無癥狀，而CK 升高到一定水平，可出現(xiàn)電解質(zhì)平衡紊亂、急性腎衰竭（acute renal failure, ARF）和彌散性血管內(nèi)凝血等嚴重并發(fā)癥[2]。RM 通常表現(xiàn)為肌肉酸痛、尿色加深、肢體乏力，部分患者可發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）。RM 對于具體病例的病因是眾所周知的，其主要機制為骨骼肌細胞環(huán)境的破壞，但導致肌肉損傷及壞死的機制和途經(jīng)還不完全清楚，因此RM 的發(fā)病機制逐漸成為醫(yī)學界的研究熱點。筆者就其病因和發(fā)病機制進行綜述。

1 病理生理機制

雖然導致RM 肌肉損傷和壞死的確切途徑尚未清楚，但可以肯定的是，導致橫紋肌溶解的最后步驟是直接骨骼肌細胞損傷或是肌肉細胞內(nèi)能量供應的失調(diào)[3]。在正常靜息肌細胞的生理過程中，位于細胞膜上的離子通道（包括Na+-K+泵和Na+-Ca2+交換液）維持著較低的細胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度和肌纖維內(nèi)高K+濃度。肌肉去極化導致儲存在肌漿網(wǎng)中的鈣流入細胞質(zhì)（肌漿），使肌肉細胞通過肌動蛋白-肌球蛋白交聯(lián)收縮。所有這些過程的完成都取決于三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）提供足夠的能量。因此，任何通過直接肌細胞損傷破壞離子通道或降低ATP 能量供應的損傷因素，都會破壞細胞內(nèi)電解質(zhì)濃度的平衡。當肌肉損傷或ATP耗竭時，導致細胞內(nèi)Na+和Ca2+大量內(nèi)流，細胞內(nèi)Na+含量的增加會導致水分進入細胞，破壞細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的完整性。細胞內(nèi)高鈣水平的長期存在導致持續(xù)的肌原纖維收縮，進一步耗竭ATP[3]。Ca2+的升高也激活了Ca2+依賴的蛋白酶和磷脂酶，促進細胞膜的溶解并進一步破壞離子通道[2]。肌細胞環(huán)境中這些改變的結(jié)果就是炎性反應，最終聚集在共同的效應途徑上，從而啟動橫紋肌溶解級聯(lián)，并且炎性反應可自我維持肌溶解級聯(lián)，導致肌纖維壞死，并將肌肉內(nèi)容物釋放到細胞外間隙和血流中[4]。

2 RM 的病因

理論上，任何形式的肌肉損傷都可能引發(fā)橫紋肌溶解。在成人患者中，有數(shù)據(jù)顯示，造成橫紋肌溶解的最常見原因是濫用藥物或酒精、創(chuàng)傷、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）和長期制動[5,6]。兒童患者中，病毒感染、創(chuàng)傷、結(jié)締組織紊亂、運動和藥物過量是造成橫紋肌溶解的主要原因；僅病毒性肌炎就可能占兒童橫紋肌溶解癥病例的三分之一[7,8]。表1 簡要列出諸多可導致RM 的原因，包括物理因素和非物理因素。

2.1 創(chuàng)傷/過度使用 創(chuàng)傷主要包括鈍器傷、車禍傷及擠壓傷，其中以擠壓綜合征最為常見。機體長時間受壓導致肌細胞破壞、崩解，細胞內(nèi)成分如肌紅蛋白、CK、醛縮酶和乳酸脫氫酶，以及電解質(zhì)等直接釋放到血液及細胞間隙中，損傷腎小管上皮細胞。同時，大量體液進入肌肉組織而使循環(huán)血量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng), 導致腎臟血管收縮進而引起腎臟缺血，進一步加重腎臟損傷[9]。過度使用通常是指劇烈運動或者長時間運動，多出現(xiàn)于運動員或行軍者，不恰當?shù)募∪膺\動導致肌纖維損傷，最終導致RM。Paulsen[10]在一項研究中發(fā)現(xiàn)，除了經(jīng)典的肌細胞破壞機制，炎癥因子介導的骨胳肌細胞纖維損傷是可能導致RM 的另外機制。

2.2 他汀類藥物 他汀類藥物自上世紀80 年代用于心血管疾病患者的治療后，已迅速成為世界上最廣泛的一類藥物[11]。2012 年，美國食品和藥物管理局發(fā)布了一份關于他汀類藥物的使用及其副作用的報告，包括肝損傷、認知功能障礙、2 型糖尿病、他汀類藥物相關肌?。⊿tatin-associated muscle disease, SAMS），甚至RM。SAMS報告的發(fā)病率差別很大，從5%～29%不等。輕癥的SAMS 常見，嚴重的RM 是較罕見的，發(fā)病率約為1/10 000。SAMS 的病理生理學和機制尚不完全清楚。文獻指出，他汀誘導的線粒體功能障礙是SAMS最有可能的原因[12]，然而導致線粒體功能障礙的確切過程尚不完全清楚。

2.2.1 遺傳傾向 許多基因的多態(tài)性，包括編碼ABCB 1 和ABCG 2 的外排ABC 轉(zhuǎn)運蛋白（ABCB 1 和ABCG 2）、內(nèi)流轉(zhuǎn)運體-有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1 和細 胞 色 素P 450 酶CYP2D6、CYP3A4 和CYP3A5 與SAMS 有關。然而，到目前為止，只有內(nèi)流轉(zhuǎn)運體-有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1 中的SNPs 導致辛伐他汀的肝臟攝取中斷，才顯示出令人信服的關聯(lián)[13]。目前不建議對此多態(tài)性進行常規(guī)測試。相反，導致甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶基因表達降低的多態(tài)性可能對SAMS 有一定程度的保護作用[14]。雖然確切的機制尚不清楚，但有人建議減少肌酸的合成，從而減少磷酸肌酸的儲存，改變細胞能量儲存和AMPK 信號。然而，其他研究未能復制出相同的結(jié)果[15]。此外，與甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶功能缺失相關的肌酸缺乏也可出現(xiàn)肌病[14]。有研究表明他汀類藥物在罕見的遺傳性代謝疾病（如線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作）中可引起遺傳性突變[16-20]。

2.2.2 線粒體功能障礙 線粒體功能障礙的定義是線粒體合成高能化合物如5'-三磷酸腺苷的能力降低，呼吸鏈復合物的電子傳遞速率不理想。原發(fā)性線粒體疾病由于編碼線粒體功能的基因突變而導致線粒體功能障礙。此外，與氧化損傷相關的線粒體功能障礙是衰老和包括糖尿病在內(nèi)的一些慢性疾病的公認特征[20]。線粒體功能障礙也可由藥物沉積引起，這是目前SAMS最廣泛接受的病理生物學機制[21,22]。其他一些假說，如輔酶Q10 缺乏、線粒體耗竭、線粒體呼吸鏈復合物的抑制、Ca2+穩(wěn)態(tài)受損等假說，都需進一步研究證實。

表1 RM 的影響因素及發(fā)生機制

2.3 高溫 當人體處于高溫環(huán)境（核心體溫超過40.5℃）下，可導致熱射病，長期高溫暴露也會導致RM，高溫導致RM的機制尚不完全清楚，可能的機制有：（1）抑制DNA 的合成和翻譯，阻礙RNA 的剪切和翻譯；（2）使細胞周期停滯；（3）通過溶酶體和蛋白降解途徑增加細胞內(nèi)蛋白的降解，使蛋白交聯(lián)，導致蛋白變 性；（4）細胞骨架功能障礙[23]。以上諸多因素導致肌細胞損傷破壞離子通道或降低ATP 能量的供應，同時破壞細胞內(nèi)電解質(zhì)濃度的平衡，而電解質(zhì)紊亂進一步導致腎小管上皮細胞ATP 泵障礙、細胞內(nèi)外離子紊亂，使細胞膜通透性增加，細胞內(nèi)毒性代謝物累積，從而加重腎小管上皮細胞的凋亡，甚至導致氧化應激損傷[24,25]。

2.4 生物因素 細菌、病毒或其他病原微生物侵入體內(nèi)均可對肌肉組織造成直接或間接損傷，導致肌細胞破壞，大量肌紅蛋白、CK 釋放到血液中，誘發(fā)RM。同時病原體可產(chǎn)生多種毒素和侵襲性酶類，破壞組織細胞，使血管通透性增加，水分滲出，局部水腫壓迫組織，影響血液供應，亦造成肌肉組織壞死溶解，最終導致RM 的發(fā)生。蛇咬傷、毒蟲咬傷、蜂蟄傷后誘發(fā)機體變態(tài)反應，且其產(chǎn)生的毒肽類等毒素可以損害全身各系統(tǒng)肌肉組織，使患者發(fā)生血管內(nèi)溶血，甚至RM。毒素也可直接損傷腎臟，誘發(fā)AKI[26]。

2.5 其他因素 肌肉長時間缺氧導致肌肉細胞壞死，可導致RM。局部肌肉缺血的原因包括手術(shù)或其他過程中血管受壓、血栓形成、栓子、室間隔綜合征、鐮狀細胞病[27]。低溫可以通過減少肌肉灌注導致RM，雖然很少見，但臨床上可見報道[2]。惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征NMS 也可導致RM，其可能機制為NMS 患者發(fā)生強直和震顫所產(chǎn)生大量的熱量所致[28,29]。也有學者認為是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體的阻斷或外源性多巴胺能激動劑的停藥造成的[2]。糖原代謝疾病如α葡萄糖苷酶缺乏，導致骨骼肌運動過程中代謝能量的提供缺失[30]。還有其他諸多因素均可導致RM，甚至AKI，但其確切機制也不完全清楚。

3 RM 導致AKI 機制

肌細胞破裂的后果之一是從受損的肌肉細胞中釋放出肌紅蛋白，并發(fā)展成肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿癥。血清肌紅蛋白水平在肌肉損傷后數(shù)小時內(nèi)升高，但如果不存在持續(xù)的肌肉損傷，則可在1～6 h 內(nèi)恢復正常。肌紅蛋白是一種由腎小球過濾的暗紅色蛋白質(zhì)，在腎閾值達到0.5～1.5 mg/dl 時才會出現(xiàn)在尿液中；100 g 肌肉的損傷可能導致血清肌紅蛋白水平超過1.5 mg/dl，隨后出現(xiàn)肌紅蛋白尿癥[31]。肌紅蛋白可通過直接和間接機制導致急性腎功能衰竭[32]。肌紅蛋白與尿酸一起，通過在腎小管內(nèi)形成管型，直接損害腎臟。肌紅蛋白和尿酸對腎小管的阻塞可因其他與橫紋肌溶解有關的生理改變而加重（即大面積耗竭或電解質(zhì)異常），導致肌紅蛋白形成凝膠樣物質(zhì)，最終導致遠端腎小管阻塞。肌紅蛋白和尿酸管型伴隨腎小管上皮細胞的壞死脫落，可致急性腎小管壞死[33]。肌紅蛋白還可通過清除腎臟微循環(huán)中的血管擴張劑一氧化氮，導致腎血流量下降[34]，進而使腎血管收縮和腎小球濾過率降低，腎小球濾過率在橫紋肌溶解過程中也通過交感神經(jīng)張力增加、前列腺素合成減少和ADH 水平升高而降低。另外，日本學者Okubo 等研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠的橫紋肌溶解模型中，血小板活化促進巨噬細胞釋放包含DNA 纖維及顆粒蛋白，形成細胞外誘捕網(wǎng)，細胞外誘捕網(wǎng)和血小板作為肌紅蛋白釋放的傳感器在RM中起到至關重要的作用[3-5]。這一機制發(fā)現(xiàn)可能是治療RM 的分子靶點。橫紋肌溶解所致的急性腎損傷若不及時治療，可在3～7 天內(nèi)進行性進展[32]。

4 總結(jié)與展望

RM 是一組復雜的臨床綜合征，誘發(fā)因素多種多樣，主要涉及損傷骨骼肌的迅速溶解，主要臨床表現(xiàn)為肌痛、無力和肌紅蛋白尿，CK 水平升高是肌肉損傷致橫紋肌溶解最敏感的指標。其發(fā)病誘因通常是由直接創(chuàng)傷引起的，但其他潛在因素包括藥物、毒素、感染、肌肉缺血、電解質(zhì)和代謝紊亂、遺傳紊亂、勞累或長時間臥床休息，以及諸如NMS 和惡性高熱等由溫度引起的狀態(tài)。RM 治療最終目的是防治AKI。迄今為止，RM 發(fā)病機制及所致AKI 的發(fā)生機制仍在不斷探索中。關于RM 致AKI 的防治，需要進一步研究闡明RM 的發(fā)病機制及不斷總結(jié)臨床病例，從而尋找最恰當?shù)脑\治策略，減少AKI 等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。