徐麗英，曹燁民，李土明，鐘 萍，楊建飛

隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，其常見血管方面并發(fā)癥之一——糖尿病肢體動脈閉塞癥（diabetic limb arterial occlusion，DLAO）也隨之上升，是糖尿病足發(fā)生三大病因之一。DLAO的主要病理變化是動脈粥樣硬化，其形成的過程中炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能損傷、胰島素抵抗等都對其發(fā)生、發(fā)展起到了重要作用[1]。因此，抑制其炎癥反應(yīng)，改善肢體血供，是治療DLAO的一個(gè)重要方向。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，奚九一教授采用軟堅(jiān)通脈顆粒治療[2-3]，可顯著降低下肢動脈硬化患者的血清膽固醇、甘油三酯，改善下肢血供。本研究選取2017年1月—2018年3月我院符合DLAO一期或二期痰濕證診斷的患者，觀察其對炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究69例患者按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對照組。治療組34例，男22例，女12例；對照組35例，男24例，女11例；兩組性別、年齡、糖尿病程、體重指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、血脂基線資料均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DLAO一期、二期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合痰濕證型，參照2012年《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》自擬主要條件：（1）舌苔膩；（2） 脈滑。次要條件：（1）眩暈嗜睡；（2）頭身困重；（3）四肢倦??；（4）胸脘腹脹；（5）納呆嘔惡；（6）大便溏薄。凡具備主要條件一項(xiàng)及以上和次要條件中兩項(xiàng)及以上兩項(xiàng)者，均可診斷為痰濕證。該研究通過倫理委員會批準(zhǔn)并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜50歲或＞85歲，對本藥中已知成分過敏；（2）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，血液疾病及腫瘤患者；（3）合并有感染、發(fā)熱者；（4）有精神疾患或意識障礙；（5）糖尿病足已潰者；（6）急性下肢動脈栓塞或血栓形成；（7）急性心腦血管意外。

1.2 治療方法 對照組予以標(biāo)準(zhǔn)降血糖、抗血小板凝聚、穩(wěn)定斑塊、擴(kuò)血管治療[1]。治療組在對照組基礎(chǔ)治療同時(shí)，口服軟堅(jiān)通脈顆粒（上海練塘藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號滬藥制字Z05050817，5.5 g/袋），2次/d，每次1袋，加100 mL溫水飯后沖服。兩組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 采用ELISA法，檢測兩組治療前后的血清脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、hs-CRP、IL-6、PCT 的水平變化。

1.4 療效評價(jià) 臨床療效參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4]，從皮膚溫度、疼痛、皮膚色澤、跛行指數(shù)四個(gè)臨床癥狀進(jìn)行評價(jià)，上述臨床癥狀任意一項(xiàng)項(xiàng)目改善度為4時(shí)，整個(gè)項(xiàng)目改善度為顯效；任一項(xiàng)目改善度未達(dá)到4時(shí)，則各個(gè)項(xiàng)目累加總分?jǐn)?shù)除以項(xiàng)目數(shù)所得進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。兩組間比較符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。若不滿足正態(tài)性及方差齊性，則采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。評分分為顯效、有效、無效，分值越低說明病情越嚴(yán)重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

中醫(yī)療效評價(jià)根據(jù)中醫(yī)痰濕證證候量表，總分為8分，分值越高說明病情越嚴(yán)重，療效以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為參考標(biāo)準(zhǔn)評定。計(jì)算公式：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，證候積分減少＜30%。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS21軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），治療組臨床癥狀改善總有效率顯著優(yōu)于對照組，見表2。

2.2 中醫(yī)證候療效 兩組中醫(yī)證候總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），治療組總有效率明顯高于對照組，見表3。

2.3 APN、CysC水平 兩組治療后血清APN較治療前均升高（P＜0.05），血清CysC均下降（P＜0.05）；治療組在升高血清APN、降低CysC水平的表達(dá)上優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 炎癥因子 兩組血清hs-CRP、IL-6較治療前顯著降低（P＜0.05），且治療組顯著低于對照組（P＜0.05），見表5。兩組治療對血清PCT的表達(dá)有影響，但無差別（P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床癥狀積分療效結(jié)果比較

表3 兩組患者中醫(yī)證候評分療效結(jié)果

表4 兩組患者血清APN及CysC治療前后比較

表5 兩組患者血清hs-CRP、IL-6治療前后比較

2.5 不良反應(yīng) 兩組在治療過程中均無嚴(yán)重肝、腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DLAO是指糖尿病患者出現(xiàn)的以肢體動脈粥樣硬化和微血管病變?yōu)橹饕±砀淖?，并出現(xiàn)缺血性表現(xiàn)的一種慢性病癥[5]。現(xiàn)在研究認(rèn)為，炎癥是2型糖尿病和動脈粥樣硬化共同的發(fā)病基礎(chǔ)[1]。糖尿病在其動脈粥樣硬化形成過程中，各種炎性因子都參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集、泡沫細(xì)胞的形成等斑塊形成的重要過程[6]，APN和CysC都參與其中。APN是一類具有調(diào)節(jié)糖脂代謝脂肪因子，可通過活化腺苷酸活化蛋白激酶等信號通路，作用于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，同時(shí)激發(fā)抗炎細(xì)胞因子白介素-10的表達(dá)，阻止炎癥反應(yīng)信號通路下傳。研究表明，APN水平與hs-CRP曾顯著負(fù)相關(guān),其參與抗炎、抗動脈粥樣硬化[7-8]，且與2型糖尿病大、小血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[9]。CysC是一種低分子質(zhì)量堿性非糖化蛋白質(zhì),除了影響粒細(xì)胞的吞噬與趨化功能參與炎性反應(yīng)[10]外，還參與了同型半胱氨酸作用的可能涉及氧化應(yīng)激損傷以及長期存在的慢性炎性反應(yīng)[11]，影響了糖尿病的大、微血管病變。目前研究[12]表明，血清CysC水平的升高預(yù)示著2型糖尿病患者下肢血管病變的程度。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后皆出現(xiàn)了APN的水平的升高及血清CysC水平的降低，可能與所有研究對象均給予穩(wěn)定斑塊藥物治療有關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[13-14]。

炎癥因子中，hs-CRP是預(yù)測周圍血管病疾病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有力指標(biāo),可作為早期糖尿病合并血管病變者病變病情及預(yù)后的一個(gè)早期判斷指標(biāo)[15]。國外研究發(fā)現(xiàn)，高水平的hs-CRP表達(dá)與糖尿病足致病因素的微血管病變及炎癥機(jī)制有關(guān)[16]。IL-6是一種由單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)及血管損傷。血清PCT的水平反應(yīng)了系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的程度，其在動脈粥樣硬化性疾病患者的局部的炎癥反應(yīng)作用也引起了大家的關(guān)注[17]。本研究在設(shè)計(jì)時(shí)，提出假說——血清PCT水平與DLAO患者的病變程度有關(guān)。治療組治療后，可抑制炎癥反應(yīng)，可使PCT水平表達(dá)下降。但結(jié)果表明，雖兩組治療后均有一定下降趨勢，但組間無顯著性差異（P＞0.05），推測可能由于樣本量較少，療程偏短，造成數(shù)據(jù)表達(dá)的差距不明顯。

DLAO繼發(fā)于消渴病，在中醫(yī)屬于“脈痹”“脫疽”范疇。痹“在于脈，則血凝，而不流”。脈痹是血脈閉阻不通之意，最早出自《素問?痹論》的闡述[18]。在《內(nèi)經(jīng)》中講到脫疽：“發(fā)于足指, 名曰脫疽。其狀赤黑……不則死矣”。奚九一教授認(rèn)為，此病多為消渴日久，燥熱耗氣，加之老年脾腎不足,氣陰兩虛，氣虛則運(yùn)行無力，留而化為痰濁水濕；陰虛津虧液少，灼液成痰。痰濕內(nèi)生，凝滯脈絡(luò)而致氣血閉阻。其外在表現(xiàn)雖為瘀之征象，而致瘀之因?qū)嵞颂禎裰?。欲祛其瘀，?dāng)先治“痰”?？v觀軟堅(jiān)通脈顆粒全方，海藻、牡蠣性咸寒，具有軟堅(jiān)化痰功效，為方中君藥；豨薟草、虎杖、澤瀉具有祛濕通絡(luò)功效；山楂、蒲黃行氣散瘀；五靈脂具有散瘀止痛功效。諸藥同用具有軟堅(jiān)化痰，祛濕通絡(luò)之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)證明，海藻、牡蠣、虎杖有抗血小板凝聚、抗血栓、抑制動脈粥樣硬化作用，豨薟草、蒲黃、山楂、澤瀉具有降低血脂、抗炎等作用，五靈脂具有抗炎、解痙等作用[19]。此方8味藥合用，協(xié)同具有抗動脈粥樣硬化及抑制炎癥反應(yīng)的作用。

由此可見，軟堅(jiān)通脈顆粒可上調(diào)痰濕證DLAO患者的血清APN水平，抑制血清CysC、hs-CRP、IL-6水平，具有一定的抗炎、抗動脈粥樣硬化作用。軟堅(jiān)通脈顆粒治療痰濕證DLAO患者的中醫(yī)證候改善明顯，臨床癥狀療效顯著，在臨床應(yīng)用上安全可靠。由于本研究采用隨機(jī)空白對照，樣本量較少，有一定局限性，需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的RCT研究。