馬維晉，馮 敏，達(dá)志河，張 秀，瓦 彪 ，蔡 武，孫建明

(武威職業(yè)學(xué)院直屬附屬醫(yī)院，甘肅 武威 733000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床中發(fā)病急促、進(jìn)展迅速而較為危險(xiǎn)的消化系統(tǒng)疾病[1]。研究[2]顯示：隨著中國(guó)飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活方式的變化，由脂代謝紊亂導(dǎo)致的AP發(fā)病率高達(dá)12%以上，且20%～30%可發(fā)展成為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等多種并發(fā)癥[3]。研究證實(shí)：炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)是造成輕癥胰腺炎發(fā)展成SAP和MODS的主要原因[4]。因此，早期、及時(shí)、快速抑制炎癥反應(yīng)、降低三酰甘油(TG)水平成為治療AP的熱門話題[5]。本研究團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，結(jié)合AP臨床證候，采用活血通胰湯經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸治療中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，旨在探討活血通胰湯聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)、對(duì)炎癥因子表達(dá)水平及其預(yù)后的影響，為活血通胰湯對(duì)MSAP的臨床治療提供新的理論依據(jù)。

1 一般資料

選擇2016年6月—2018年1月武威職業(yè)學(xué)院直屬附屬醫(yī)院急診科就診的MSAP患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組48例中，男36例，女12例；年齡26～60歲，平均(38.59±10.21)歲；對(duì)照組48例中，男38例，女10例；年齡26～60歲，平均(39.17±10.83)歲。兩組患者一般資料對(duì)比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[6]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定。AP分級(jí)為中度，Ranson評(píng)分>3分，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ評(píng)分≥8分，嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(bedside index for severity in AP，BISAP)評(píng)分Ⅰ>3分，改良CT嚴(yán)重指數(shù)(modified CT severity index，MCTSI)評(píng)分≥4分，可有一過性(≤48 h)的器官功能障礙?；謴?fù)期出現(xiàn)胰管破裂漏出、胰腺假性囊腫或膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[7]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，符合腑實(shí)熱結(jié)證。主癥：①上腹劇痛；②有明顯的痞滿燥實(shí)堅(jiān)征象；③小便短赤；④大便秘結(jié)。次癥：①口干舌燥；②惡心嘔吐；③腹脹。舌、脈：舌紅苔黃，脈象滑數(shù)或洪大。主癥、次癥均含1項(xiàng)以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡26～60歲，依從性高；③自愿加入本研究，并簽署知情同意書；④定期隨訪。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重心腦血管疾病且肝腎功能損害嚴(yán)重者；②已接受其他有關(guān)治療，可能影響本臨床試驗(yàn)指標(biāo)觀察者；③精神病患者；④過敏體質(zhì)、對(duì)多種食物或藥物過敏者。

3.3 病例脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差，自行中途加入其他藥物或換用其他藥物，或使用本方案禁止的其他藥物，或依存性>120%，或依從性<80%者；②因不良反應(yīng)嚴(yán)重，處理后仍不能繼續(xù)完成試驗(yàn)者；③自行退出者。

4 治療方法

按照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》[6]進(jìn)行治療。對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，即胃腸減壓，禁食，抑制胰酶分泌，糾正水、電解質(zhì)紊亂，營(yíng)養(yǎng)支持、積極補(bǔ)液，防止患者全身性或局限性的并發(fā)癥，膽源性胰腺炎患者給予常規(guī)抗生素治療。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸治療。方藥組成：丹參30 g，枳實(shí)20 g，厚樸20 g，芒硝15 g，生大黃(后下)20 g，焦三仙各30 g，黃芩9 g，茯苓9 g。所有中藥飲片均來源于武威職業(yè)學(xué)院直屬附屬醫(yī)院中藥房，由武威職業(yè)學(xué)院直屬附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎藥，依據(jù)患者腹脹、腹痛程度調(diào)整生大黃劑量。每日2劑，其中1劑，濃煎,取汁300 mL，經(jīng)鼻空腸管給藥，30～50 mL/6 h；另1劑，水煎，取汁600 mL，灌腸給藥，300 mL/12 h。兩組均將治療周期7 d作為療效判斷終點(diǎn)。

5 觀測(cè)指標(biāo)

5.1 腸功能恢復(fù)評(píng)價(jià)

觀測(cè)腹痛減輕時(shí)間、緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間和通氣排便時(shí)間。

5.2 理化指標(biāo)

觀測(cè)患者血清淀粉酶(AMS)、脂肪酶(LPS)、白細(xì)胞(WBC)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)復(fù)常時(shí)間。

5.3 炎癥因子水平表達(dá)

所有患者于治療前，治療后3 d、7 d空腹抽取靜脈血3 mL，肝素抗凝，置于離心機(jī)中，3 000 r/min下離心15 min，取血清冷凍于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫檢測(cè)方法測(cè)定高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6) 、降鈣素原(PCT)水平，嚴(yán)格按照試劑盒(上海百沃生物科技公司產(chǎn)品，批號(hào)17020903)說明書進(jìn)行操作。

5.4 修正CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分和腹腔內(nèi)壓力

分別于治療前，治療后3 d、7 d評(píng)價(jià)修正CT嚴(yán)重指數(shù)(MCTSI)[8]評(píng)分和腹腔內(nèi)壓力(IAP)變化[9]。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[6]相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)。①治愈：腹部CT檢查示胰腺形態(tài)學(xué)改變完全恢復(fù)，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血尿淀粉酶完全恢復(fù)正常。顯效：腹部CT檢查示胰腺水腫顯著緩解，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血、尿淀粉酶基本恢復(fù)正常。有效：腹部CT檢查示胰腺形態(tài)學(xué)改變好轉(zhuǎn)，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血、尿淀粉酶降低。無效：腹部CT檢查示胰腺形態(tài)學(xué)改變未見恢復(fù)或加重，7 d內(nèi)臨床癥狀、體征及血、尿淀粉酶未見好轉(zhuǎn)或惡化。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

見表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.34，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組中度急性胰腺炎患者療效對(duì)比

8.2 兩組腸功能恢復(fù)情況對(duì)比

見表2。

組 別例數(shù)腹痛減輕時(shí)間腹脹緩解時(shí)間腸鳴音恢復(fù)時(shí)間通氣排便時(shí)間治療組484.31±1.42*4.03±0.87*1.85±0.76*0.93±0.21*對(duì)照組485.08±1.394.99±0.932.61±0.891.36±0.57

注：與對(duì)照組對(duì)比，*P<0.05。

8.3 兩組理化指標(biāo)復(fù)常時(shí)間對(duì)比

見表3。

組 別例數(shù)AMS復(fù)常時(shí)間LPS復(fù)常時(shí)間WBC復(fù)常時(shí)間CRP復(fù)常時(shí)間治療組483.52±1.36*5.08±1.67*5.02±1.01*5.33±1.26*對(duì)照組484.21±1.435.79±1.826.31±1.466.48±1.31

注：與對(duì)照組對(duì)比，*P<0.05。

8.4 兩組不同時(shí)間炎癥因子水平表達(dá)對(duì)比

見表4。治療組和對(duì)照組治療后3 d、治療后7 d HMGB1、IL-6、TNF-α、PCT組內(nèi)對(duì)比，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后3 d、治療后7 d組間對(duì)比，治療組HMGB1、IL-6、TNF-α、PCT均低于對(duì)照組(P<0.05)。

組 別例數(shù)時(shí)間HMGB1/ (mg·L-1)IL-6/ (ng·L-1)TNF-α/ (ng·L-1)PCT/ (μg·L-1)治療組48治療前10.56±3.42496.25±83.76423.51±33.2817.52±3.28治療后3 d4.16±1.08#236.67±38.42#278.36±16.57#12.67±1.21#治療后7 d1.13±0.28#△138.95±22.54#△165.29±11.08#△9.01±0.38#△對(duì)照組48治療前10.68±3.51487.45±82.16443.95±35.8617.98±3.15治療后3 d5.97±1.25#304.27±44.51#316.83±20.56#14.86±1.73#治療后7 d3.01±0.76#△186.29±27.39#△199.75±14.68#△11.57±0.79#△整體分析F值、P值(球檢驗(yàn)修正HF系數(shù):0.887)組間比較F=183.523,P<0.001F=305.674,P<0.001F=283.146,P<0.001F=201.364,P<0.001時(shí)間點(diǎn)比較F=36.542,P<0.001F=132.256,P<0.001F=105.783,P<0.001F=64.228,P<0.001組間×?xí)r間點(diǎn)F=19.694,P<0.001F=76.354,P<0.001F=58.473,P<0.001F=36.547,P<0.001

注：整體分析為兩因素重復(fù)測(cè)量的方差分析。與同組治療前對(duì)比，#P<0.05 ；與同組治療后3 d對(duì)比，△P<0.05。

8.5 兩組不同時(shí)間MCTSI評(píng)分、IAP對(duì)比

見表5。治療組和對(duì)照組治療后3 d、治療后7 d MCTSI評(píng)分、IAP組內(nèi)對(duì)比，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3 d、治療后7 d組間比較治療組MCTSI評(píng)分、IAP均低于對(duì)照組(P<0.05)。

組 別例數(shù)時(shí)間MCTSI/分IAP/cm治療組48治療前5.13±1.283.54±0.68治療后3 d3.02±0.74#2.06±0.24#治療后7 d1.87±0.43#△1.19±0.07#△對(duì)照組48治療前5.22±1.363.62±0.71治療后3 d3.95±1.16#2.94±0.36#治療后7 d2.65±0.77#△2.28±0.15#△整體分析F值、P值(球檢驗(yàn)修正HF系數(shù):0.785)組間比較F=101.365,P<0.001F=91.452,P<0.001時(shí)間點(diǎn)比較F=14.278,P<0.001F=12.637,P<0.001組間×?xí)r間點(diǎn)F=7.008,P<0.001F=6.508,P<0.001

注：整體分析為兩因素重復(fù)測(cè)量的方差分析。與同組治療前對(duì)比，#P<0.05 ；與同組治療后3 d對(duì)比，△P<0.05。

9 討 論

研究[10]發(fā)現(xiàn)：炎性介質(zhì)與胰腺微循環(huán)障礙等在MSAP發(fā)生、發(fā)展中起著決定性作用。相關(guān)研究[11]證實(shí)：通過“扳機(jī)樣作用”觸發(fā)炎癥介質(zhì)“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”過度生成炎性介質(zhì)，造成全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) 和MODS，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和病死率。傳統(tǒng)MSAP患者經(jīng)胃管給藥普遍存在胃腸功能障礙，且藥物停留胃腸時(shí)間較長(zhǎng)，延緩藥物在腸內(nèi)吸收，很大程度上減少了藥物的有效劑量。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為胰酶自身消化學(xué)說是AP的啟動(dòng)機(jī)制[12]。胰液的分泌受神經(jīng)和體液的調(diào)節(jié)，當(dāng)藥物經(jīng)過胃、十二指腸時(shí)會(huì)刺激局部黏膜釋放促胃液素、縮膽囊素和促胰液素，從而刺激胰腺外分泌，加重胰腺負(fù)擔(dān)，這與“胰腺休息”理論相悖。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)鼻空腸管一般放置于Treitz韌帶遠(yuǎn)端的空腸內(nèi)，通過鼻空腸管藥物能避開胃、十二指腸直接到達(dá)空腸，從而避免胰腺外分泌。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究[13]發(fā)現(xiàn)：早期經(jīng)空腸輸注中藥可減少細(xì)菌移位，有助于保護(hù)腸道屏障功能。中藥保留灌腸不僅能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，防止內(nèi)毒素在腸道內(nèi)積聚及抑制腸道細(xì)菌的過度生長(zhǎng)，有效維持腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的平衡，還能有效避免MSAP“二次打擊理論”[14]。

中西醫(yī)結(jié)合療法可以明顯提高AP的臨床療效、降低炎癥因子水平，在科研界前景廣闊。以通為用的通里攻下法是中醫(yī)學(xué)治療AP的總則。研究[15]證實(shí)：理氣活血攻下類中藥能夠促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，促進(jìn)炎癥因子吸收，改善腸道菌群紊亂，起到保護(hù)腸道屏障作用。根據(jù)MSAP的臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“腹痛”“脅痛”“嘔吐”“痞滿”等范疇。《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“脾中有一管，體象玲瓏，易于出水，故名瓏管”,最早將胰腺歸于脾臟。究其病機(jī)，醫(yī)家多認(rèn)為飲食不節(jié)或肝氣郁結(jié)橫逆犯胃，從而導(dǎo)致脾胃功能受損，脾虛濕熱、血瘀、毒邪結(jié)于胃腸，樞機(jī)不利，腑氣不通，“不通則痛”，臨床以突發(fā)上腹部劇烈疼痛為主。中醫(yī)學(xué)理論中諸暴痛癥常責(zé)之瘀血，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，進(jìn)一步影響氣機(jī)運(yùn)行而見腹痛、脹滿等。MSAP常伴熱毒血瘀互結(jié)，而熱邪灼傷血脈加重瘀血，惡血不去，新血不生，會(huì)加重病情，延長(zhǎng)病程，正如張三錫《醫(yī)學(xué)六要》所言“夫人飲食起居一失其宜，皆能使血瘀滯不行，故百病瘀血者多”。因此，在清熱燥濕、通里攻下基礎(chǔ)上給予活血化瘀藥物旨在治病治本。方中生大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝為大承氣湯藥物組成。大承氣湯出自《傷寒雜病論》。大黃，將軍之品，苦寒，可瀉熱毒、行瘀血、破積滯、去濕熱，清血熱，推陳致新，邪去則五臟安和。藥理學(xué)研究[16]證實(shí)：大黃素治療AP的作用機(jī)制為調(diào)節(jié)機(jī)體外周抗炎-促炎因子的平衡，改善全身炎癥反應(yīng)；同時(shí)，大黃還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，且對(duì)凝血系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)的作用。厚樸苦辛性溫，可燥濕化痰，下氣除滿；枳實(shí)可破氣除痞，化痰消積。兩者為氣分藥，相配伍可增強(qiáng)寬中除滿、行氣消痞的作用，既可以消除有形之實(shí)滿，又可消除無形之濕滿。有研究[17]表明：厚樸酚對(duì)AP大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用，參與了AP大鼠胰腺腺泡細(xì)胞的壞死-凋亡調(diào)控機(jī)制。芒硝能夠?yàn)a下攻積，潤(rùn)燥軟堅(jiān)，清熱消腫，通暢腑氣，所含藥理成分硫酸鎂可抑制腸內(nèi)水分的吸收，增大腸內(nèi)容積，從而促進(jìn)腸蠕動(dòng)，減輕腹壓。全方蕩滌腸道積滯，以宗“六腑以通為用”之旨，緩解腹痛腹脹之癥，腸瀉膽亦瀉，通腑可助膽汁排泄。《靈樞·本輸》所載“肺合大腸”，提出了肺與大腸相表里的關(guān)系，因此，改善肺與腸道損傷對(duì)AP治療至關(guān)重要。大承氣湯作為通里攻下的經(jīng)典方劑，能通過降低腹內(nèi)壓來減輕AP肺損傷的程度[18]。黃芩清膽熱，燥濕熱，其煎劑可抑制胰液分泌，改善微循環(huán)，同時(shí)具有降血脂的作用。丹參可活血祛瘀，涼血除煩，又可逐瘀生新，所含藥理成份丹參酮、丹參素可擴(kuò)張胰腺微血管，改善胰腺血液供應(yīng)，減輕胰腺損傷，保護(hù)肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，清除氧自由基，從而有利于炎癥的恢復(fù)[19]。茯苓利水滲濕、健脾，茯苓多糖可減輕AP大鼠腸道屏障功能損傷和炎性反應(yīng)[20]。焦三仙通降固護(hù)胃氣。諸藥合用，共奏調(diào)暢氣血，宣通上下、內(nèi)外，清熱燥濕，活血化瘀，理氣止痛之效。

對(duì)于AP患者，中醫(yī)學(xué)治療優(yōu)勢(shì)在于多途徑給藥，在保證患者禁食、水情況下，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)鼻空腸管減壓可以禁食不禁中藥[21]。HMGB1、IL-6 和TNF-α作為MSAP重要促炎癥因子，成為近年來危重醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。研究[22]證實(shí)：MSAP時(shí)HMGB1通過誘導(dǎo)IL-6、TNF-α參與病程中瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)胰腺和胰外器官構(gòu)成二次打擊，誘發(fā)SIRS。PCT是一種對(duì)感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)的繼發(fā)介質(zhì)，其水平與MSAP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。本研究顯示：治療后治療組HMGB1、IL-6 和TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示清活血通胰湯經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸能有效地控制MSAP患者炎癥反應(yīng)，控制疾病的進(jìn)展。研究證實(shí)：IAP越高，腸道的缺血情況越嚴(yán)重。IAP作為評(píng)判AP預(yù)后的指標(biāo)之一，在一定程度上能夠指導(dǎo)中西醫(yī)結(jié)合治療腹腔內(nèi)壓力降低不明顯者早期行穿刺引流干預(yù)，對(duì)預(yù)防腹腔間隔室綜合征(ACS)尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)：兩組治療后IAP均較治療前降低，但治療組腹壓明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

AP發(fā)病急，病情進(jìn)展迅速，早期及時(shí)地控制病情能夠改善患者預(yù)后。本課題組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予活血通胰湯經(jīng)鼻空腸管給藥聯(lián)合保留灌腸多途徑特色治療，可明顯提高臨床療效、加快胃腸功能恢復(fù)。其機(jī)制可能為通過降低炎癥因子水平，改善MSAP炎癥反應(yīng)病理狀態(tài)，及時(shí)控制胰酶分泌，維持促炎/抗炎因子動(dòng)態(tài)平衡，誘發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞凋亡，阻斷疾病惡性循環(huán)，促進(jìn)病情恢復(fù)。