石振東，趙鳳娥

(遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團鐵煤總醫(yī)院內科綜合科,遼寧鐵嶺 112700)

藥物性膽汁淤積性肝病(DICLD)是指由各種藥物及其代謝產(chǎn)物引起膽汁形成、分泌和(或)排泄異常，進而導致肝損傷的一組疾病，約占全部藥物性肝病的20%～25%[1-2]。DICLD一旦確診，宜立即停用和避免再次使用引起肝損傷的藥物，并使用熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等保肝藥物進行治療，目前主張同時應用兩種保肝藥物[3]。DICLD患者一般于停藥3個月至3年恢復正常，但少數(shù)患者可進展為膽汁淤積性肝硬化[4]。痰熱清注射液含有熊膽粉、黃芩等成仇，具有確切的退黃、降酶、保肝等藥理作用[5-7]。本研究應用多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復)聯(lián)合痰熱清注射液治療DICLD取得理想療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年2月至2017年8月本院收治的112例DICLD患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各56例。對照組男35例，女21例；年齡38～75歲，平均年齡為(52.5±5.9)歲；病程7～58 d，平均病程(12.9±3.6)d。觀察組中男38例，女18例；年齡36～76歲，平均年齡為(52.8±5.8)歲；病程5～63 d，平均病程(13.1±3.5)d。兩組患者的年齡、性別、病程和病情嚴重程度等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均自愿入組并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準:(1)符合DICLD診斷標準的患者[2];(2)肝功能Child-pugh改良分級法評分低于6分的患者;(3)近期無護肝藥、利膽藥及糖皮質激素應用史的患者;(4)臨床資料完整的患者。排除標準:(1)合并病毒性肝炎、其他感染導致的肝損傷、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎或膽管炎、遺傳性肝病、膽道梗阻等疾病;(2)嚴重心、肺、腎功能不全的患者;(3)妊娠期和哺乳期婦女;(4)精神疾病或治療依從性差的患者;(5)對本研究所應用藥物過敏的患者。

1.3治療方法 兩組患者均停用導致肝損傷的藥物。對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名:易善復，賽諾菲安萬特北京制藥有限公司，國藥準字H20059010)456 mg口服，3次/d，熊去氧膽酸膠囊(德國Dr Falk Pharma GmbH公司，批準文號：H20100502)250 mg口服，3次/d。觀察組給予痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20030054)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d，多烯磷脂酰膽堿膠囊用法、用量同對照組。兩組療程均為4周。

1.4觀察指標 密切觀察并記錄兩組患者治療前后的病情變化，包括臨床癥狀、體征變化及肝功能檢測結果。所有患者均于治療前、治療后2周和4周進行肝功能檢測，清晨空腹狀態(tài)下采集肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min后，分離血清，保存于4 ℃溫箱中，3 h內完成檢測。肝功能檢測應用上海藍怡科技有限公司提供的肝功能檢測試劑盒(批號:R809BKB,有效期:4年)，南昌普朗醫(yī)療設備有限公司提供的PUZS-300全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)，采用國際臨床化學與檢驗醫(yī)學聯(lián)合會(IFCC)推薦方法檢測γ-谷氨酰氨基轉肽酶(γ-GT)，嚴格按照試劑盒說明書操作測定。治療期間注意觀察有無藥物不良反應發(fā)生，若因不良反應而退出研究者，不作療效分析，但歸入不良反應統(tǒng)計中。

1.5療效判定標準 參照《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識:2015年更新》[2]和《內科學》[8]制定。顯效:臨床癥狀、體征消失或顯著好轉，各項肝功能檢測指標均恢復正常；有效:臨床癥狀、體征好轉，肝功能檢測指標下降50%以上；無效:臨床癥狀、體征及肝功能檢測指標無明顯改善，甚至病情加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1臨床療效比較 治療后4周，觀察組患者總有效率為98.2%，明顯高于對照組的85.7% 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組顯效率為58.9%，亦顯著高于對照組的41.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2肝功能比較 兩組治療前血清ALT、ALP、γ-GT、TBIL、TBA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療4周后，上述肝功能檢測指標均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組肝功能指標顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較

注:與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者肝功能指標比較

注:與治療前比較,#P<0.05;與對照組比較，*P<0.05

2.3不良反應比較 對照組出現(xiàn)惡心、便秘各2例，皮疹1例，不良反應發(fā)生率為8.9%(5/56)，觀察組出現(xiàn)便秘3例，惡心2例，皮疹1例，不良反應發(fā)生率為10.7%(6/56)。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.004，P>0.05)。

3 討 論

DICLD是藥物性肝病的常見臨床類型之一，具有病程長、治療困難、預后相對較好等特征。目前認為，DICLD的發(fā)生與藥物及其代謝產(chǎn)物引起肝竇底側膜的攝取障礙、肝細胞分泌膽汁功能破壞和毛細膽管膜上轉運器的功能障礙有關[4]。DICLD臨床與實驗室表現(xiàn)主要為黃疸和瘙癢，可伴有發(fā)熱、上腹痛、右上腹壓痛及肝大，伴血清ALT輕度增高，而ALP、膽紅素明顯增高，ALT/ALP≤2，亦可出現(xiàn)γ-GT、TBA增高，而抗線粒體抗體陰性[4]。臨床上確診DICLD后，宜立即停用和防止重新應用引起肝損傷的藥物，并進行積極的藥物治療。目前多部指南和共識推薦易善復、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、糖皮質激素和硫唑嘌呤等免疫抑制劑可以用于DICLD的治療[2,9]。

易善復在化學結構上與人體內源性磷脂相同，口服給藥后90%以上在小腸吸收，其中50%在腸黏膜即刻?；癁槎嗑鄄伙柡土字Ｄ憠A，后者通過淋巴系統(tǒng)進入血液，主要與高密度脂蛋白結合到達肝臟，并以完整的分子形式與肝細胞膜及細胞器膜相結合[9]。本藥主要具有以下生理功能[9-10]:(1)通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常；(2)調節(jié)肝臟的能量平衡；(3)促進肝組織再生；(4)將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式；(5)這些磷脂尚可分泌入膽汁，具有穩(wěn)定膽汁的作用。由此，本藥適用于DICLD的治療。

正常生理狀態(tài)下，熊去氧膽酸在人體膽汁的組成成分中占很少一部分。本藥口服后，可迅速在空腸和回腸前部被動轉運吸收，在回腸末段通過主動轉運吸收，兩種途徑最終可使60%～80%的藥物被吸收，隨后，基本所有的膽汁酸均在肝臟中與甘氨酸及?；撬嵯嘟Y合，最后隨膽汁一同分泌[11]。目前認為，本藥治療DICLD主要是基于通過親水性的、有細胞保護作用和無細胞毒性的原型藥物來相對地替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，以及促進肝細胞的分泌作用和免疫調節(jié)來完成的[2,11]。

DICLD在中醫(yī)學歸屬為“黃疸”范疇，歷代中醫(yī)對本病的病因、病機認識基本一致，即濕熱郁阻、脾胃氣機升降失常，兼有氣滯血淤，清熱解毒、利膽退黃、活血通下是本病的主要治則[12]。痰熱清注射液是采用先進的中藥指紋圖譜監(jiān)控技術精制而成的中藥注射劑，其制藥原料包括黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹。方中君藥黃芩能清熱燥濕、瀉火解毒，臣藥熊膽粉能清熱解毒、利膽保肝，山羊角有平肝息風、清熱解毒的功效，佐藥金銀花亦有疏散風熱、清熱解毒的功效，連翹為使藥，有清熱宣透作用，可引諸藥入肺經(jīng)，全方共奏清熱涼血、瀉火解毒和利膽退黃之功效[13]?，F(xiàn)代藥理研究證實，該藥主要成分包括黃芩甙、熊去氧膽酸、山羊角水解物、綠原酸、異綠原酸和連翹粉等；另外，大量研究證實其具有抗病毒、抑菌、抗炎、退熱及增強免疫等藥理作用[13]。國內許多臨床研究證實，該藥對于淤膽型病毒性肝炎患者具有顯著的保肝、利膽、退黃作用，并且安全可靠、不易產(chǎn)生抗藥性[6-7,14-16]。由其藥理作用可見，該藥同樣適用于DICLD的治療。

國內學者應用痰熱清注射液療程多為1～2周，但鑒于淤膽型肝炎病情恢復緩慢，姜捷等[14]將其療程延長至4周，在取得理想療效的同時，并未出現(xiàn)明顯不良反應。DICLD病情同樣恢復緩慢，病情遷延可導致預后不良，因此，本研究將該藥療程亦確定為4周。觀察組患者在得到充分病情、預后風險告知，以及長療程痰熱清注射液的良好療效預期可能后，均同意入組并簽署知情同意書，治療依從性等同于對照組。本研究與姜捷等[14]研究結果相仿，進一步證實了該藥良好的安全性。

鑒于DICLD的本質是藥源性疾病，并且恢復緩慢，本研究采用易善復聯(lián)合痰熱清注射液治療DICLD，并與易善復聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療DICLD作對照，結果顯示，觀察組臨床療效、肝功能指標均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，并且兩組不良反應相近。本研究結果表明，易善復聯(lián)合痰熱清注射液治療DICLD安全可靠，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，而且不良反應無明顯增加，可為進一步臨床研究提供借鑒。