張晨晨，李艷霞，鄭雅娟

0引言

非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是一類不含甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，不僅具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和抗過敏作用，而且不產(chǎn)生激素類抗炎藥引起的臨床副作用。溴芬酸鈉(bromfenac sodium ophthalmic solution，BRO)作為新一代NSAIDs，抗炎、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)效且安全。隨著對(duì)BRO藥理作用機(jī)制和臨床效用研究的逐年深入，許多學(xué)者還開發(fā)出BRO滴眼液在抗炎、鎮(zhèn)痛領(lǐng)域外的其他眼科應(yīng)用。本文就BRO滴眼液在眼科中的應(yīng)用進(jìn)展及前景作一綜述，為臨床合理使用提供參考依據(jù)。

1溴芬酸鈉的藥理機(jī)制和分子結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)

眼作為一個(gè)感知光線的器官，具有復(fù)雜且精細(xì)的生理結(jié)構(gòu)，當(dāng)其受到外界刺激如物理創(chuàng)傷、化學(xué)損傷時(shí)，磷脂酶A2促使細(xì)胞膜中的磷脂成分轉(zhuǎn)化為花生四烯酸，繼而經(jīng)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)催化為前列腺素(prostaglandin，PG)。后者通過破壞血-房水屏障，致使大分子蛋白、免疫復(fù)合體等進(jìn)入房水，誘發(fā)眼部炎癥，若引起黃斑水腫還可導(dǎo)致視力下降[1]。有文獻(xiàn)表明極微量(ng級(jí)，ng=10-9g)的PG作用于眼部也可引起強(qiáng)烈的生理效應(yīng)[2]。BRO作為新一代NSAIDs，是2-氨基-3-苯甲?；揭宜岬难苌镏唬瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與酮洛芬和雙氯芬酸類似，BRO的分子結(jié)構(gòu)見圖1，作用機(jī)制為特異性地與COX-2靶向結(jié)合，通過抑制COX-2的活性，阻斷PG類炎癥介質(zhì)生成，切斷花生四烯酸途徑的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎作用。在分子層面，溴原子的加入使BRO具有不同于其他NSAIDs的重要特點(diǎn)：(1)溴能提高分子親脂性，促使其通過眼內(nèi)各層組織細(xì)胞膜，從而增加作用的持續(xù)時(shí)間[3]。(2)苯環(huán)上第4位的溴發(fā)生的溴化反應(yīng)使其鎮(zhèn)痛和抗感染的作用時(shí)間延長(zhǎng)[4]。(3)溴的修飾可增強(qiáng)其對(duì)COX-2活性的抑制。正是由于BRO獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其既可有效抑制COX-2的活性，又作為一種高度親脂分子具有極佳的滲透性。已有研究證實(shí)BRO可迅速穿透角膜，到達(dá)并分布(于)虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜各層，在這些部位持續(xù)作用24h甚至以上，故BRO滴眼液日滴眼2次,較其他NSAIDs滴眼液日滴眼3～4次比較，使用更方便，患者依從性也更高[5-7]。同時(shí)，BRO滴眼液作用溫和，對(duì)角膜上皮的刺激較小，臨床上尚無(wú)其他不良事件的報(bào)道[8]。綜上所述，BRO滴眼液在目前已知NSAIDs中，對(duì)COX-2活性的抑制作用最強(qiáng)[9]，抗炎、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，在眼科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，且還有許多有待開發(fā)的應(yīng)用空間。

圖1 溴芬酸鈉的分子結(jié)構(gòu)。

2 BRO滴眼液在眼科中的應(yīng)用

2.1 抗炎作用目前臨床上常用的抗炎藥有糖皮質(zhì)激素和NSAIDs兩大類。糖皮質(zhì)激素雖抗炎效果好，但易引起機(jī)體依賴性，短期內(nèi)不可立即停藥，長(zhǎng)期用藥又會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)白內(nèi)障、眼內(nèi)壓升高、角膜上皮創(chuàng)口愈合遲緩等不良反應(yīng)[10]，故人們開始意識(shí)到NSAIDs在眼科疾病治療中的優(yōu)越性。其中BRO對(duì)COX-2活性的抑制在目前已知NSAIDs中最為強(qiáng)效，研究證明, BRO抑制COX-2的效力是雙氯芬酸鈉的3.7倍；抑制PG生成的效力吲哚美辛和普拉洛芬的3.8倍和10.9倍[11-12]。同時(shí)，BRO滴眼液安全性高，作用于眼部不影響眼壓，既無(wú)治療相關(guān)的全身不良事件，也無(wú)肝毒性證據(jù)[13], 故其在眼部抗炎領(lǐng)域逐漸成為研究熱點(diǎn)。

2.1.1眼部炎性疾病

2.1.1.1干眼癥現(xiàn)階段干眼癥的治療多考慮人工淚液替代療法，雖可通過物理潤(rùn)滑在一定程度上緩解患者不適, 但尚未根本解決問題。鑒于干眼癥常伴有淚膜滲透性增加及眼表炎癥[14]，故Fuller等[10]認(rèn)為，干眼癥緣于眼表炎癥導(dǎo)致的淚膜異常，建議使用抗炎藥局部治療。Fujishima等[15]對(duì)26例使用人工淚液1mo后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)的干眼癥患者加用BRO滴眼液1mo，結(jié)果加用BRO滴眼液后的患者,淚膜破裂時(shí)間明顯長(zhǎng)于單純?nèi)斯I液治療期間的淚膜破裂時(shí)間，說明BRO滴眼液治療干眼癥療效明確。龐彥英等[16]研究發(fā)現(xiàn)，單用BRO滴眼液比單用人工淚液更能夠緩解干眼癥狀，不僅治療效果佳，且安全性較好。

2.1.1.2角結(jié)膜炎Uchio等[17]對(duì)22例春季角膜結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)患者隨機(jī)分組，兩組均給予皮質(zhì)類固醇和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑治療的同時(shí)，A組給予0.1% BRO滴眼液滴眼，B組給予安慰劑眼液(生理鹽水)滴眼。平均觀察20.9mo后發(fā)現(xiàn)，A組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于B組，表明A組預(yù)后效果更佳，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，提示BRO滴眼液可作為VKC患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)用藥。在治療過敏性結(jié)膜炎方面，也有研究證實(shí)BRO滴眼液與氟米龍滴眼液療效相當(dāng)[18]。

2.1.2眼部術(shù)后炎癥手術(shù)創(chuàng)傷刺激眼部可致PG生成并在眼部聚集，引起瞳孔縮小[2]，妨礙相關(guān)手術(shù)操作，影響手術(shù)進(jìn)程。特別是白內(nèi)障超聲乳化術(shù)易造成機(jī)械損傷，誘發(fā)出炎癥反應(yīng)易導(dǎo)致黃斑水腫(cystoid macular edema,CME)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)永久性視力損害[19]。在降低白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后眼部炎癥方面，有安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療的患者相比，使用0.09% BRO滴眼液 (qd或bid)的患者術(shù)后第1d眼痛消失，術(shù)后第15d眼部炎癥完全清除[20-21]。在降低白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后CME發(fā)生率方面，BRO滴眼液與其他NSAIDs治療效果相當(dāng)[22]，但因BRO滴眼液點(diǎn)眼次數(shù)少，患者對(duì)其依從性更高。與外用皮質(zhì)類固醇激素相比，NSAIDs在預(yù)防白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后CME的隨機(jī)對(duì)照研究[23]表明，包括BRO滴眼液在內(nèi)的NSAIDs組在術(shù)后1mo內(nèi)CME發(fā)生率(3.8%)明顯低于皮質(zhì)類固醇激素組(25.3%)。BRO滴眼液對(duì)治療CME也有一定的效用，表現(xiàn)為對(duì)慢性CME患者在玻璃體腔注射曲安奈德和貝伐珠單抗基礎(chǔ)上，隨機(jī)輔加四種NSAIDs滴眼液(0.1%雙氯芬酸，0.4%酮咯酸，0.1%奈帕芬胺和0.09%溴芬酸鈉)中的任一種行抗炎治療，在治療第16wk時(shí)，只有BRO滴眼液組和奈帕芬胺滴眼液組出現(xiàn)視網(wǎng)膜厚度的下降，且BRO滴眼液組(36%，P=0.0113)的平均視網(wǎng)膜厚度下降幅度明顯大于奈帕芬胺滴眼液組(49%，P=0.0048)和安慰劑組(14%)[24]。

2.1.3 中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)雖具有一定自限性，但部分患者易復(fù)發(fā)、預(yù)后差。既往研究提示，PG導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可能是CSC的主要發(fā)病機(jī)制，故在CSC早期進(jìn)行抗炎治療十分重要[25-26]。Chong等[27]最早報(bào)道1例僅行局部抗炎治療的CSC病例，在18wk抗炎治療后，患者病情好轉(zhuǎn)。陰潔等[28]通過臨床試驗(yàn)提出，局部使用0.1% BRO滴眼液比保守觀察對(duì)治療急性CSC更加安全、有效。

2.2鎮(zhèn)痛作用PG除導(dǎo)致眼部炎癥外，還可提高痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性。而BRO滴眼液可通過阻斷PG生成，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

2.2.1玻璃體腔注射Georgakopoulos等[29]對(duì)65例行玻璃體腔注射的患者進(jìn)行疼痛評(píng)估發(fā)現(xiàn)，于玻璃體腔注射前局部BRO滴眼液點(diǎn)眼，可明顯減輕注射當(dāng)時(shí)及注射6h后的疼痛。

2.2.2屈光手術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用隨著人們生活水平的提高，屈光手術(shù)在眼科領(lǐng)域飛速發(fā)展，雖然手術(shù)操作日臻完善，但術(shù)后損傷仍不可避免，存在術(shù)后疼痛感、燒灼感、異物感等眼部刺激癥狀。BRO滴眼液在各類屈光手術(shù)如準(zhǔn)分子激光角膜上皮下磨鑲術(shù)[30-34]、激光原位角膜磨鑲術(shù)[ 31,35-37 ]、前彈力層下準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)[38]、飛秒激光小切口角膜微透鏡取出術(shù)[39]和準(zhǔn)分子激光屈光角膜切削術(shù)[40-41]的抗炎鎮(zhèn)痛方面，起到與激素類滴眼液相當(dāng)?shù)男Ч瑓s無(wú)激素副作用，是激素類抗炎鎮(zhèn)痛藥的替代選擇之一。

2.3抗新生血管作用新生血管的形成是濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)的重要發(fā)病機(jī)制[42]，炎癥的出現(xiàn)不僅推動(dòng)ARMD的發(fā)展及惡化[43],還導(dǎo)致新生血管長(zhǎng)期處在炎癥狀態(tài)進(jìn)而出現(xiàn)通透性增加、滲出增多，加速炎癥進(jìn)展，形成惡性循環(huán)[44]。目前ARMD的治療多采用玻璃體腔注射抗新生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)類藥物，通過靶向結(jié)合并抑制VEGF，抑制新生血管形成，降低和控制視網(wǎng)膜水腫及滲出。有研究發(fā)現(xiàn)[45]，NSAIDs中的酮咯酸可以抑制VEGF,從而抑制脈絡(luò)膜新生血管的生成，提示同屬NSAIDs的BRO除抗炎作用，也具有一定的抗新生血管作用。Yoshinaga等[46]的實(shí)驗(yàn)大鼠模型證實(shí)了BRO通過抗氧化蛋白血紅素加氧酶-1的依賴途徑，降低VEGF表達(dá)，抑制脈絡(luò)膜新生血管形成。Flaxel等[47]通過一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射聯(lián)合BRO滴眼液組(試驗(yàn)組)與單純玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射組(觀察組)比較，兩組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均變薄，且試驗(yàn)組較對(duì)照組的變化幅度更大，說明BRO滴眼液聯(lián)合治療對(duì)新生血管性ARMD的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度變薄有增益效果，即局部BRO滴眼液治療與抗VEGF治療有協(xié)同作用。同期Gomi等[48]研究還發(fā)現(xiàn)，BRO滴眼液聯(lián)合雷珠單抗注射治療與單純雷珠單抗注射治療比，前者在獲得相等視力改善條件下，為期6mo試驗(yàn)內(nèi)的雷珠單抗注射次數(shù)減少。這對(duì)緩解患者經(jīng)濟(jì)壓力，提高其生活質(zhì)量無(wú)疑是巨大的福音。

2.4抑制HLECs細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)分化作用后囊膜混濁(posterior capsular opacification,PCO)作為白內(nèi)障術(shù)后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響術(shù)后視力恢復(fù)[49]。現(xiàn)階段常用的PCO防治方法為消除或盡可能減少殘余人晶狀體上皮細(xì)胞(human lens epithelial cells,HLECs)，抑制其增殖、遷移、上皮間質(zhì)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)。最新的報(bào)道發(fā)現(xiàn)BRO可通過抑制ERK/GSK-3β/Snail信號(hào)通路，達(dá)到抑制HLEC-B3細(xì)胞的遷移及EMT的目的[50]。這種無(wú)創(chuàng)、溫和的藥物治療較二次手術(shù)對(duì)防治PCO更有應(yīng)用價(jià)值。

2.5抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生作用大鼠視神經(jīng)鉗夾傷(optic nerve crush,ONC)模型常作為驗(yàn)證視神經(jīng)保護(hù)療法[51]和青光眼視神經(jīng)損傷[52]的簡(jiǎn)易模型。ONC起病急、損害大，快速損傷絕大部分視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells,RGCs)[53]的同時(shí)，還可激發(fā)炎癥反應(yīng)[54]。Rovere等[55]將0.09%BRO滴眼液應(yīng)用到大鼠ONC模型中發(fā)現(xiàn)，BRO滴眼液不僅有效抑制ONC后視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生，還可提高RGCs在ONC后的存活率。眾所周知，RGCs作為視覺通路上重要的一環(huán)，其損傷和死亡是導(dǎo)致青光眼視功能損害的根本原因，故增強(qiáng)RGCs存活能力是近年來治療青光眼視神經(jīng)病變的一個(gè)重要方向。BRO滴眼液在大鼠ONC模型中的試驗(yàn)結(jié)果提示BRO滴眼液在青光眼視神經(jīng)保護(hù)領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用前景[55]。

2.6抑制免疫反應(yīng)作用雖然NSAIDs主要作用于炎癥細(xì)胞，但相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，NSAIDs既可抑制T細(xì)胞的活化、增殖，也可抑制白細(xì)胞介素-2及腫瘤壞死因子的生成[56-58]。Chen等[59]最新研究發(fā)現(xiàn)，青光眼在高眼壓得到有效控制后，視神經(jīng)損害仍進(jìn)展的原因是由于針對(duì)HSP27的特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng),這無(wú)疑為青光眼視神經(jīng)損害的免疫假說提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。如有可能應(yīng)用NSAIDs作為視神經(jīng)的保護(hù)方法，不僅對(duì)青光眼，也對(duì)其他視神經(jīng)變性疾病的治療具有重要意義。BRO作為NSAIDs中強(qiáng)效的抗炎鎮(zhèn)痛藥，可能對(duì)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的視神經(jīng)損害具有一定的治療作用，尚需進(jìn)一步臨床研究。

3小結(jié)

BRO因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有極佳的親脂性，可快速滲透到眼內(nèi)各組織并滯留較長(zhǎng)時(shí)間，在目前已知NSAIDs中，對(duì)COX-2活性的抑制作用最強(qiáng)。BRO滴眼液作用于眼部既能抗炎鎮(zhèn)痛，又可避免發(fā)生激素類藥物的副作用，具有強(qiáng)效、安全、便利的特點(diǎn)。隨著對(duì)BRO藥理機(jī)制的不斷深入，其在抗新生血管、抑制HLECs細(xì)胞增殖分化、抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和抑制免疫反應(yīng)各方面均取得令人振奮的新進(jìn)展，特別在視神經(jīng)保護(hù)領(lǐng)域，BRO滴眼液可能會(huì)發(fā)揮重要的作用，這些對(duì)青光眼和其他視神經(jīng)變性疾病等眼科多種疾病的防治都具有重大意義。