高霞，孔令云，陳玲玲，李孝偉，劉芳，王廣

臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）是一種激素缺乏性系統(tǒng)性代謝疾病，與多種心血管疾病有關(guān)[1-3]。應(yīng)用心臟MRI 可發(fā)現(xiàn)未治療的甲減患者存在彌漫性心肌損傷，短期替代治療后心肌損傷可減輕[4]。但MRI檢查價格昂貴、檢查費時且不便于隨訪。近期，我們應(yīng)用二維斑點追蹤成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）技術(shù)評價42 例甲減患者的左心室收縮期縱向應(yīng)變峰值（global longitudinal strain，GLS）和機(jī)械離散度（mechanical dispersion，MD），結(jié)果顯示未治療的甲減患者在左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）尚處于正常范圍時GLS 已顯著減低，而反映左心室收縮同步性的MD 則顯著增加[5]，但給予甲狀腺素替代治療后GLS 和MD 的變化尚缺乏研究。此外，甲減對右心室形變的影響國內(nèi)也鮮有報道。本研究旨在應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評價甲減對心臟左、右心室機(jī)械形變水平及同步性的影響，以及替代治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個月時心臟形變的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2015 年8 月至2017 年3 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科初診、未治且接受隨訪的22 例甲減患者為甲減組，其中女性16 例（72.7%），男性6 例（27.3%），年齡24～63 歲，平均年齡（39.8±11.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：血清促甲狀腺激素＞ 10 μIU/ml、游離FT4 和總T4（TT4）減低，伴臨床癥狀或體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈造影證實的冠心病、結(jié)構(gòu)性心臟病、糖尿病、慢性肝腎疾病、合并妊娠、貧血和圖像質(zhì)量不佳等可能影響分析指標(biāo)者。本研究不干預(yù)患者用藥及復(fù)查頻率，甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個月后均接受隨訪。同時納入22 例性別、年齡和高血壓病史匹配的正常職工為對照組：女性15 例（68.2%），男性7 例（31.8%），年齡24～62 歲，平均年齡（40.2±9.5）歲。本研究經(jīng)北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 測量指標(biāo)

應(yīng)變超聲心動圖分析采用Philips QLab 10.3.1（Philips Healthcare，Andover，美國）軟件，依次分析心尖三腔、四腔及二腔切面，得到各切面的收縮期縱向應(yīng)變峰值（GLS3ch、GLS4ch、GLS2ch）和應(yīng)變達(dá)峰時間標(biāo)準(zhǔn)差，即機(jī)械離散度（MD3ch、MD4ch、MD2ch）。左心室 17 個節(jié)段GLS 的均值即為左心室整體GLS，17 個節(jié)段應(yīng)變達(dá)峰時間的標(biāo)準(zhǔn)差即為整體MD。參考既往文獻(xiàn)，以左心室 GLS 絕對值＜19%[7]、MD＞21 ms[8]為異常。GLS 的結(jié)果為負(fù)值，代表心肌斑點收縮期長軸方向上的縮短，本文GLS 大小的變化均指絕對值的改變，即GLS 越小提示心肌縮短能力越低，MD 越大，提示心肌收縮機(jī)械離散程度越重。應(yīng)用同一方法測量右心室游離壁收縮期縱向應(yīng)變（圖1），右心室 GLS 絕對值＜17%定義為GLS 減低[9]。各指標(biāo)均測量3 次取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用 Student t 檢驗，非正態(tài)分布的計量資料比較采用Mann-Whitney U 檢驗。甲減患者治療前、后的比較采用配對t 檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗。應(yīng)用Pearson或Spearman 相關(guān)分析評價生化指標(biāo)與超聲心動圖指標(biāo)的相關(guān)性。雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

記錄患者的性別、年齡、血壓和心率。血清甲狀腺激素水平的測量采用德國羅氏E601 全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測，包括促甲狀腺激素（參考范圍 0.55～4.80 μIU/ml）、FT4（參考范圍0.89～1.76 ng/dl）、TT4（參考范圍4.50～10.90 μg/dl）及FT3（參考范圍2.3～4.2 pg/ml）。應(yīng)用Philips ie33 及EPIQ 7C（Philips Healthcare，Andover，美國）經(jīng)胸超聲診斷儀，S5-1 探頭，頻率1.0～5.0 MHz。超聲心動圖常規(guī)指標(biāo)的測量參照2015 年美國超聲心動圖學(xué)會推薦的方法[6]：心尖四腔切面應(yīng)用雙平面辛普森法測量左心室舒張末期容積、收縮期末期容積和LVEF，LVEF＜52%（男性）或＜54%（女性）定義為左心室收縮功能減低[6]。在聚焦右心室的四腔切面，M 型取樣線置于三尖瓣環(huán)側(cè)壁水平，測量三尖瓣環(huán)平面收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE），TAPSE＜17 mm 定義為右心室收縮功能減低[6]。甲減患者在用藥前及用藥后甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個月±2 周時復(fù)查超聲心動圖。對照組僅接受一次檢查。

圖1 左心室心尖四腔切面和右心室游離壁形變分析示意圖

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床及常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)比較（表1）

甲減組患者治療前及治療后隨訪時的血壓、心率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。治療前，甲減組22 例患者中3 例（13.6%）檢出心包積液，平均深度（2.3±1.1）mm（范圍：1～3 mm），隨訪時心包積液均消失。甲減組患者治療前、治療后左心室舒張末期容積、收縮末期容積、LVEF 及右心室 TAPSE 與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表1 兩組臨床和常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)比較（s）

表1 兩組臨床和常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)比較（s）

注：TAPSE：三尖瓣環(huán)平面收縮期位移。1：甲減組（治療前）與對照組比較，2：甲減組（治療后）與甲減組（治療前）比較，3：甲減組（治療后）與對照組比較。1 mmHg=0.133 kPa

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2.2 左心室形變分析（表2）

所有受試者均成功分析了左心室應(yīng)變。治療前，甲減組22 例患者中有7 例（31.8%）左心室整體GLS 絕對值＜19%（范圍：-13%～-18.6%），對照組無一例 GLS 絕對值＜19%。治療后，甲減組左心室 GLS 受損的例數(shù)減少至5 例（22.7%）（范圍：-16.8%～-18.6%）。從單個切面及整體水平來看，治療前，甲減組心尖四腔切面、三腔切面及二腔切面和整體GLS 均低于對照組（P＜0.05）；治療后甲減組心尖四腔和二腔切面GLS 較治療前均無顯著變化，三腔切面GLS 較治療前有所增加，但各切面和整體水平GLS 均仍顯著低于對照組（P＜0.05）。

治療前，22 例甲減患者中有6 例（27.3%）整 體MD＞21 ms（范 圍：23.6～41.8 ms），對 照 組0例MD＞21 ms。治療后MD 延長的例數(shù)減少至3 例（13.6%）（MD 范圍：28～40.7 ms）。從單個切面及整體水平的MD 來看，治療前甲減患者心尖四腔切面MD 顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），盡管三腔和二腔切面MD 甲減患者與對照組無顯著差別，但左心室整體水平MD 仍顯著高于對照組。治療后，甲減患者四腔和二腔切面MD 較治療前減小，各切面水平MD較對照組差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療后甲減組的整體水平MD 仍顯著高于對照組[9.0（4.2，16.6） ms vs 5.2（4.0，6.0） ms，P=0.01]。

表2 兩組的超聲心動圖左、右心室應(yīng)變指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組的超聲心動圖左、右心室應(yīng)變指標(biāo)比較（±s）

注：GLS：縱向應(yīng)變峰值；MD：機(jī)械離散度。GLS3ch、GLS4ch、GLS2ch 分別代表心尖三腔、四腔及二腔切面的收縮期縱向應(yīng)變峰值，MD3ch、MD4ch、MD2ch 分別代表心尖三腔、四腔及二腔切面的收縮期縱向應(yīng)變機(jī)械離散度。1：甲減組（治療前）與對照組比較，2：甲減組（治療后）與甲減組（治療前）比較；3：甲減組（治療后）與對照組比較。*：以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示

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2.3 右心室形變分析（表2）

66 例次受試者中，58 例（87.9%）成功分析了右心室游離壁GLS 和MD。治療前，甲減組有6 例（30.0%）患者的右心室 GLS 絕對值＜17%（范圍：-11.5%～-16.3%），對照組0 例異常。治療后，4 例甲減患者（30.0%）右心室 GLS 絕對值仍＜17%（范圍：-9.8%～-16.3%）。組間比較結(jié)果與左心室類似：治療前，甲減組患者右心室游離壁GLS 顯著低于對照組，治療后較前無顯著變化，仍顯著低于對照組。

治療前，甲減組有2 例患者的右心室MD＞21 ms（MD 范圍：25.9～30.8 ms），對照組無一例異常。治療后，甲減組仍有2 例患者的右心室MD＞21 ms（MD 范圍：31.8～53.2 ms）。組間比較顯示，治療前，甲減患者M(jìn)D 顯著高于對照組（P＜0.05）。治療后較前無顯著變化，仍顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.4 相關(guān)分析

結(jié)果顯示FT3 與右心室 TAPSE 弱相關(guān)（r=0.44，P=0.03），F(xiàn)T4 與 左 心 室 MD 弱 相 關(guān)（r=-0.47，P=0.01），LVEF 與左心室 GLS 顯著相關(guān)（r=-0.53，P=0.000），其他形變指標(biāo)與FT3、FT4 和促甲狀腺激素均不相關(guān)（P 均＞0.05）。

3 討論

本研究應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評價原發(fā)性甲減患者應(yīng)用左旋甲狀腺素替代治療前、后左心室和右心室機(jī)械形變及同步性的變化。結(jié)果顯示，未治療的甲減患者，在傳統(tǒng)心室收縮功能指標(biāo)（LVEF 和右心室TAPSE）無明顯減低時心肌形變已顯著受損，經(jīng)過短期替代治療后，盡管生化指標(biāo)已恢復(fù)正常，左、右心室形變能力和同步性仍顯著差于正常人。

心臟是甲減的重要靶器官之一[1-3,10]。傳統(tǒng)上認(rèn)為，甲減累及心臟的常見表現(xiàn)包括心動過緩和心包積液。但本研究顯示，甲減患者在心率無明顯減低時即已出現(xiàn)心室形變功能的改變，包括形變水平的減低和異質(zhì)性的增加，且發(fā)生比例高于心包積液。這提示，甲減引起的亞臨床心肌損傷較心動過緩或心包積液更常見，及GLS 和MD 檢出心肌損傷的敏感性高。另一方面，本研究也顯示，形變異常早于傳統(tǒng)的心室收縮功能指標(biāo)，如LVEF 和右心室TAPSE 的改變，這與既往研究結(jié)果一致。近年來，國內(nèi)外大量研究證實，GLS 檢出心室收縮功能受損的敏感度、準(zhǔn)確度及預(yù)后價值均優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)[11-12]。Tadic 等[13]應(yīng)用二維和三維STI 評價54 例亞臨床甲減患者的左心室形變，結(jié)果顯示，亞臨床甲減階段左心室縱向應(yīng)變已顯著減低，替代治療1 年后左心室形變顯著改善，但未完全恢復(fù)正常。因此，有理由推測，臨床甲減患者會出現(xiàn)左心室形變的受損，本研究為這一推理提供了數(shù)據(jù)支持。Tiryakioglu 等[14]應(yīng)用組織多普勒成像技術(shù)評價25 例甲減患者左心室GLS，發(fā)現(xiàn)甲減患者左心室GLS （-16.4%±1.4%）顯著低于對照組（-20.6%±1.5%，P＜0.001）。但組織多普勒技術(shù)存在角度依賴性，且受周圍心肌牽拉的影響。相比之下，本研究所用2D-STI 技術(shù)不受角度影響，也是美國超聲心動圖學(xué)會新頒布的指南中推薦的應(yīng)變測量方法[6]。本研究在甲狀腺功能恢復(fù)正常6 個月時復(fù)查心室形變異常仍存在，提示甲減相關(guān)的心肌損傷恢復(fù)要遲于生化指標(biāo)的恢復(fù)，可能需要更長時間。

TAPSE 評價右心室收縮功能具有簡便快捷的優(yōu)勢，但該指標(biāo)僅反映右心室單一節(jié)段功能，在三尖瓣鈣化或右心室心肌梗死等病變時應(yīng)用受限。既往研究顯示，應(yīng)變超聲心動圖評價右心室游離壁應(yīng)變檢出心肌受損的敏感度優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)，且有更好的預(yù)后價值[15]。Ilic 等[16]在45 例亞臨床甲減患者中應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評價右心室游離壁應(yīng)變，顯示亞臨床甲減患者右心室應(yīng)變顯著低于對照組（-29.15%±3.60% vs -32.00%±3.90%，P＜0.01），與本研究在臨床甲減患者中的結(jié)果一致。此外，本研究也顯示，未治療的甲減患者盡管TAPSE 均在正常范圍（≥17 mm），但右心室 GLS 減低的比例高達(dá)30.0%，進(jìn)一步證實形變指標(biāo)檢出右心室心肌微損傷的敏感度。需注意的是，本研究中，右心室應(yīng)變分析的成功率低于左心室，這可能與研究所用應(yīng)變分析軟件主要基于左心室，且本組患者右心室大小正常，心尖四腔切面顯示右心室游離壁質(zhì)量欠佳，導(dǎo)致分析時心肌追蹤不佳有關(guān)。

MD 是反映心肌機(jī)械收縮異質(zhì)性的新指標(biāo)。近年來，在心力衰竭、心肌梗死和心臟離子通道病等疾病中的研究表明，MD 增加是患者猝死的獨立危險因素[8,17]。MD 反映心肌復(fù)極離散度，與心肌間質(zhì)病變有關(guān)[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床甲減患者彌漫的心肌間質(zhì)水腫和纖維化[19]，有導(dǎo)致甲減患者M(jìn)D 延長的基質(zhì)。本研究證實了這一點，且表明經(jīng)短期替代治療后MD 雖有所改善，但仍高于對照組。另一方面，本組甲減患者心率較對照組無顯著差別，而MD 顯著增加，提示甲減致電活動不同步早于電傳導(dǎo)延緩。此外，MD 增加提高患者發(fā)生惡性心律失常事件的風(fēng)險，但臨床報道甲減患者室性心律失常的發(fā)生率并不高，這可能與甲減患者M(jìn)D 增加程度并不嚴(yán)重有關(guān)。Hasselberg 等[17]報道心力衰竭患者左心室 MD 可高達(dá)（125±55）ms，而本組甲減患者治療前左心室和右心室 MD 分別為13.7（6.2，25.4）ms和1.6（0.8，9.3）ms，均顯著低于心力衰竭患者。

本研究中，左、右心室GLS 和MD 與FT3、FT4、促甲狀腺激素均未見顯著相關(guān)性，LVEF 與GLS 相關(guān)，但與MD 未顯示顯著相關(guān)性，可能與本研究樣本量少或甲減時心肌形變反應(yīng)的個體差異大有關(guān)，有待更大樣本量研究的證實。

局限性：（1）本研究樣本量較小，主要受隨訪率較低的影響，但本研究包含了甲減治療前、后和對照組，已達(dá)到了具統(tǒng)計效力的樣本量，且對照組中22 例正常者來自前期47 例正常隊列，人口學(xué)特征和心室應(yīng)變指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示本研究對照組較前具有同質(zhì)性和代表性；（2）本研究隨訪時間較短，更長時間的隨訪有助于了解替代治療對心肌形變的長期影響及形變指標(biāo)的預(yù)后價值。

綜上，應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評價左心室和右心室形變（GLS 及MD）可先于傳統(tǒng)心室收縮功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)甲減所致亞臨床心肌微損傷，替代治療后心肌微損傷的恢復(fù)要滯后于生化指標(biāo)和傳統(tǒng)心室收縮功能指標(biāo)。研究結(jié)果為甲減性心臟病發(fā)生機(jī)制提供了宏觀解釋，同時縱向揭示了替代治療后患者心功能的變化。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突