陳日霞

肝纖維化是繼發(fā)于各種原因引起的肝臟炎癥或肝損害后，肝實(shí)質(zhì)對(duì)慢性炎癥壞死修復(fù)的代償反應(yīng)，是多種慢性肝病進(jìn)展至肝硬化之前的中間過程，其中80%的病因?yàn)槁砸倚透窝譡1]。對(duì)于慢性乙肝患者給予抗病毒治療的同時(shí)，應(yīng)重視早期應(yīng)用抗肝纖維化的藥物，以期逆轉(zhuǎn)或抑制肝纖維化的進(jìn)展，改善疾病的預(yù)后。近年來，我們采用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋的中西醫(yī)結(jié)合治療慢乙肝合并肝纖維化患者，療效頗佳，報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

研究對(duì)象來自于2016年1月—2017年10月在我院感染病科就診的慢性乙型肝炎合并肝纖維化的患者68例。男性41例，女性27例；年齡25～65歲，平均(42.8±5.6)歲；慢性乙肝病史4～18年，平均(8.5±2.9)年。HBeAg陽性38例，陰性20例；HBV DNA<103拷貝/mL 26例，HBV DNA≥103拷貝/mL 42例；Child-Pugh評(píng)分7～12分，平均(9.36±1.42)分。根據(jù)患者治療方式的知情選擇，分成觀察組(n=34)和對(duì)照組(n=34)，比較兩組的性別、年齡、病史和病情程度等資料，有可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

(一)入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)肝功能、肝炎標(biāo)志物、HBV-DNA載量和肝纖維化相關(guān)指標(biāo)等血清學(xué)檢測(cè)，肝脾超聲或CT檢查，肝穿刺活檢等，符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2016年版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中的氣虛血瘀癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；醫(yī)院倫理學(xué)評(píng)審。(二)排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因?qū)е碌母卫w維化和肝硬化，肝功能嚴(yán)重失代償期，肝膽惡性腫瘤；嚴(yán)重的糖尿病、高血壓病，重要臟器功能衰竭；6個(gè)月內(nèi)行抗肝纖維化治療者；用藥禁忌證，不能配合治療，中途退出或死亡者。

三、研究方法

(一)常規(guī)治療：注意休息、科學(xué)運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)體質(zhì)、控制感染；進(jìn)食清淡易消化的軟食或半流質(zhì)，禁酒戒煙，避免刺激性食物；養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，保持輕松積極的心態(tài)。適當(dāng)補(bǔ)充維生素類藥物，使用甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽等護(hù)肝藥物，按需使用調(diào)血脂和降血糖等藥物。(二)觀察組：采用扶正化瘀膠囊(生產(chǎn)商：上海黃海制藥；國藥準(zhǔn)字：Z20020074；規(guī)格：0.5 g/粒)聯(lián)合恩替卡韋片(生產(chǎn)商：上海施貴寶制藥；國藥準(zhǔn)字：H20052237；規(guī)格：0.5 mg/片)治療。扶正化瘀膠囊口服，1次3粒,3次/d，；恩替卡韋片口服，0.5 mg/d。(3)對(duì)照組：采用恩替卡韋片口服治療，0.5 mg/d。

四、觀察指標(biāo)

(一)治療期間，注意觀察患者的肝功能和藥物藥物不良反應(yīng)，按需給予相應(yīng)的處理。

(二)治療24周和48周后，抽取空腹上肢靜脈血液6 mL，檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)和白蛋白/球蛋白比例(A/G)等肝功能指標(biāo)；檢測(cè)透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)和Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)等肝纖維化指標(biāo)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以表示，組間用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝功能指標(biāo)的比較

治療24周和48周后，觀察組的ALT、TBil和A/G等肝功能指標(biāo)的改善程度均高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。見表1。

二、肝纖維化指標(biāo)的比較

治療24周和48周后，兩組的HA、LN和PC-Ⅲ等肝纖維化指標(biāo)的改善程度均高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。見表2。

三、治療效果指標(biāo)的比較

治療24周和48周后，觀察組的總有效率、肝功能平穩(wěn)率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，并發(fā)癥率降低，差異顯著(P<0.05)。兩組均出現(xiàn)數(shù)例消化道不適、頭暈等輕度藥物不良反應(yīng)，無過敏反應(yīng)等嚴(yán)重反應(yīng)；組間比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表1 兩組生化指標(biāo)的比較

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)的比較

表3 兩組治療效果指標(biāo)的比較

討 論

乙肝病毒的慢性侵襲使機(jī)體免疫功能逐漸被破壞，最基本病理改變?yōu)楦卫w維化發(fā)展，抗病毒治療和抑制肝纖維化發(fā)展是治療的關(guān)鍵所在。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，可被細(xì)胞激酶磷酸化為具有活性的三磷酸鹽，能特異性的抑制HBV復(fù)制，降低機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，有效改善患者的肝功能生化指標(biāo)[3]。恩替卡韋在機(jī)體內(nèi)作用持久，半衰期較長(zhǎng)，毒副反應(yīng)較少。雖然在目前臨床上抗肝纖維化的西藥已經(jīng)研究得較為深入，但還沒有研發(fā)出一種能夠經(jīng)過大規(guī)模臨床研究試驗(yàn)證明有效和真正應(yīng)用到臨床治療中。

扶正化瘀膠囊的主要成分為丹參為君藥，能活血祛瘀、清熱止痛、涼血消腫；發(fā)酵蟲草菌粉為臣藥，能補(bǔ)肺腎、益精氣；桃仁能活血祛瘀、潤(rùn)腸通便；松花粉能收斂止血、燥濕斂瘡，絞股藍(lán)能消炎解毒、止咳祛痰、滋補(bǔ)強(qiáng)壯，制五味子能斂肺止咳、滋補(bǔ)澀精、止瀉止汗。整方諸藥聯(lián)用，具有活血祛瘀、清熱利濕、益腎養(yǎng)肝之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，丹參酮能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ等多種膠原的病理性增加，并降低血清FN和LN水平，抑制了HSC向纖維和成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；有效抗肝脂質(zhì)過氧化損傷，減輕肝細(xì)胞變性壞死，促進(jìn)其再生和修復(fù)，間接抑制了多種激活HSC的因素，發(fā)揮著較好的抗肝纖維化作用[4]；能調(diào)節(jié)血脂水平，抑制多種炎癥介質(zhì)的過程，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素。發(fā)酵蟲草菌粉營(yíng)養(yǎng)價(jià)值較高，有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。桃仁能舒張外周血管，抑制血液凝固和溶血，改善機(jī)體的微循環(huán)，還具有顯著的抗炎、抗過敏作用。松花粉能調(diào)節(jié)機(jī)體的脂質(zhì)代謝，增強(qiáng)機(jī)體代謝功能和免疫力。絞股藍(lán)能誘導(dǎo)脾臟和淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，雙相調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，抗炎作用較強(qiáng)。五味子能顯著降低ALT等肝酶水平，從而有效改善肝功能；能抑制多種病原微生物繁殖和復(fù)制，提高機(jī)的抗炎能力和免疫力。

恩替卡韋等核苷類似物具有強(qiáng)大的抗乙型肝炎病毒的作用，能有效抑制肝纖維化進(jìn)展中的第一個(gè)環(huán)節(jié)，但單劑使用西藥時(shí)并不能有效終止肝纖維化的發(fā)展。祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥對(duì)乙型肝炎纖維化患者進(jìn)行辯證施治，針對(duì)血瘀阻絡(luò)、正氣虛損和濕熱內(nèi)蘊(yùn)等肝纖維化病機(jī)，采用活血化瘀、扶正補(bǔ)益和清熱利濕等方法，可發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多層次和多靶點(diǎn)的綜合性藥理學(xué)作用，具有抑制TGF-β1等纖維增生因子的生成、抑制肝內(nèi)ECM主要生成細(xì)胞HSC的活化和增殖、抑制HSC自分泌激活和肝KC旁分泌的途徑、促進(jìn)膠原降解、逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化、抗炎保肝等作用。本研究中觀察組的患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療，從抗乙肝病毒和抑制肝纖維化等兩個(gè)環(huán)節(jié)相互協(xié)同作用，達(dá)到了抑制和逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的發(fā)展，有效改善了肝臟功能和疾病預(yù)后，與王守兵等[5]研究的結(jié)果相一致。

綜上所述，采用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋的中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎合并肝纖維化，能顯著改善肝功能和肝纖維化相關(guān)指標(biāo)，促進(jìn)肝功能的平穩(wěn)和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，提高治療效果，改善疾病預(yù)后，且藥物不良反應(yīng)較少，是一種安全有效的臨床治療方法。