胡晴鈺 韋楚琴 秦貴虹 王婷婷 李立志 趙飛蘭

【摘 要】乳腺癌是女性高發(fā)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性身心健康甚至危及生命。隨生物技術(shù)的不斷發(fā)展和腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，免疫治療已成為乳腺癌治療的新手段之一。GAGE基因?qū)侔?睪丸抗原（Cancer-Testis? Antigen， CT抗原）之一。不少研究表明，CT抗原家族成員在廣泛腫瘤組織中有不同頻率的表達(dá)，但在正常組織中，只見(jiàn)睪丸組織中有表達(dá)，這為GAGE運(yùn)用于腫瘤的免疫治療提供一個(gè)切入點(diǎn)。本文就GAGE與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】癌-睪丸抗原;GAGE;乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)道，2012年乳腺癌發(fā)病率、死亡率分別占女性惡性腫瘤的25%和15%[1]。近十年來(lái)，我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)一個(gè)逐漸上升的趨勢(shì)。有研究報(bào)道，在我國(guó)城市婦女中，乳腺癌發(fā)病率正以每年3%～4%的增長(zhǎng)速度上升[2]。我國(guó)每年新發(fā)乳腺癌約278 800例，死亡人數(shù)為64 600例，總發(fā)病率僅次于美國(guó)[3-4]，嚴(yán)重威脅著女性的健康?？v觀腫瘤治療研究歷程，手術(shù)切除、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及使用抗腫瘤藥物等雖取得了很大進(jìn)展，但對(duì)于進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移的乳腺癌卻無(wú)有效的治療手段。隨免疫學(xué)的不斷發(fā)展，免疫治療已成為治療乳腺癌的重要手段。科學(xué)家們正試圖通過(guò)患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗及預(yù)防乳腺癌。利用免疫反應(yīng)來(lái)治療乳腺癌有可能更有針對(duì)性地消除殘留病灶，對(duì)機(jī)體的毒副作用也變得較低[5]。與此同時(shí)，新型疫苗、腫瘤微環(huán)境靶向藥物等也正在迅速發(fā)展，預(yù)計(jì)這些新型免疫治療策略將有望改變?nèi)橄侔┲委煼绞?，并改善患者治療現(xiàn)狀[6]。

1 GAGE免疫治療在乳腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀

開(kāi)展腫瘤特異性免疫治療的前提是篩選和鑒定能引起腫瘤患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)的腫瘤抗原。研究表明，應(yīng)用腫瘤特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞方法[7]和血清學(xué)篩選的SEREX方法[8]進(jìn)行腫瘤的診治取得了較大的進(jìn)展，運(yùn)用這些方法至今已發(fā)現(xiàn)了許多具有免疫治療應(yīng)用前景的腫瘤相關(guān)抗原。其中就包括癌-睪丸抗原（cancer-testis antigen， CTA）家族。有研究表明[9]，運(yùn)用高通量測(cè)序技術(shù)，目前已經(jīng)鑒定出許多新的CTA。Scanlan等分析了44個(gè)CTA基因家族在16種癌癥中的表達(dá)情況。根據(jù)其表達(dá)結(jié)果，把16種癌癥分為高中低三大類(lèi)：高CTA表達(dá)腫瘤（具有50%的CTA基因表達(dá)），如小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和黑色素瘤等;中CTA表達(dá)腫瘤（具有30-50%的CTA基因表達(dá)），如前列腺癌和乳腺癌等;低CTA表達(dá)腫瘤（少于30%的CTA基因表達(dá)），如結(jié)腸癌和腎癌等[10]。CT家族成員具有一表達(dá)共性，即在廣泛的腫瘤組織中有著不同頻率的表達(dá)，但在正常組織的表達(dá)僅限于睪丸及卵巢的卵母細(xì)胞。眾所周知，睪丸為免疫“禁區(qū)”，它不表達(dá)MHC-1類(lèi)分子，而卵巢的卵母細(xì)胞也存在免疫耐受，故這兩個(gè)正常器官表達(dá)CTA并不引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。所以CTA 被普遍認(rèn)為是一類(lèi)腫瘤特異性抗原，這一分析結(jié)論提示CTA可能成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)[11]。也有研究提示，CTA對(duì)乳腺惡性腫瘤臨床治療的研究表明，CTA作為新的生物標(biāo)志物具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，與目前臨床上使用的其他腫瘤相關(guān)抗原相比，其特異性和敏感性有所提高[12]。而GAGE屬于CTA家族成員之一，我們推測(cè)在不久的將來(lái)，隨研究的深入，GAGE將有望運(yùn)用于乳腺癌的免疫治療。

2 GAGE與乳腺癌診斷

近年來(lái)，一些CT抗原已經(jīng)陸續(xù)應(yīng)用于臨床，如國(guó)外有研究報(bào)道，應(yīng)用MAGE抗原肽對(duì)黑色素瘤進(jìn)行免疫治療，已收到可喜的療效[13]。GAGE基因于1995年首次被鑒定[14]，屬于CTA家族之一。研究發(fā)現(xiàn)GAGE蛋白可引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫，被認(rèn)為是目前免疫原性較強(qiáng)的腫瘤抗原之一而備受關(guān)注[15]。國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果顯示，GAGE-1基因在QGY-7701細(xì)胞株中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在正常肝組織呈陰性表達(dá)，這表明GAGE基因在肝癌診斷中具有一定的應(yīng)用價(jià)值[16]。不過(guò)也有研究表明，肝癌細(xì)胞株QQY-7701中GAGE基因呈陰性表達(dá)[17]，推測(cè)是所用引物序列不同所致，或者兩者的研究中使用的肝癌細(xì)胞株不同所致。此外，也有研究報(bào)告指出在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者血清中檢測(cè)到GAGE基因的相應(yīng)抗體[18] 。王皓[19]等報(bào)告，在食管鱗狀細(xì)胞癌患者血清中，檢測(cè)到GAGE-7抗體呈陽(yáng)性。這些研究都提示GAGE基因不僅可引起機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)，也可激活機(jī)體的體液免疫反應(yīng)，這為將GAGE運(yùn)用于乳腺癌的診治提供了新的概念和思考。有研究顯示[20]，乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌是CT基因表達(dá)顯著的癌癥之一。CT基因不僅在癌癥患者的免疫治療中得到重視，而且在高危人群中也得到了免疫預(yù)防的重視。綜上我們可以推斷，GAGE基因及其抗體在乳腺癌的診治方面具有較大的運(yùn)用前景。

3 GAGE與乳腺癌治療的現(xiàn)狀

不少研究表明，CTA大家族中具有致癌作用的成員不止MAGE，還有為數(shù)不少的CTA都有致癌作用。徐碧荷等認(rèn)為GAGE也是通過(guò)抗凋亡的途徑產(chǎn)生致癌的效果[11]。Cilensek[21]等認(rèn)為GAGE-7C可以抑制IFN-γ的促凋亡途徑，GAGE-7C和GAGE-7B還可以通過(guò)損害caspase-8的活化以及PARP的分裂來(lái)抑制Fas的凋亡途徑來(lái)抑制凋亡。Lamenodola[22]等人研究表明乳腺癌中CTA的表達(dá)情況還有助于乳腺癌放療的選擇或者化療藥物。研究發(fā)現(xiàn)MAGE、GAGE對(duì)于乳腺癌對(duì)化療藥物的耐受作用更突出。MAGE2、MAGE6、GAGE7等CTA的過(guò)度表達(dá)，與阿霉素和紫杉醇的耐受性關(guān)系緊密，卻與吉西他濱的耐受無(wú)相關(guān)性。Cilensek等人也通過(guò)一系列研究發(fā)現(xiàn)藥物耐受進(jìn)程中，其中MAGE在前期發(fā)揮作用，而GAGE在后期發(fā)揮作用，過(guò)度表達(dá)GAGE的腫瘤還會(huì)通過(guò)Fas途徑產(chǎn)生對(duì)γ射線的耐受[21]。同時(shí)，有研究表明[20]，許多CT基因在乳腺癌患者中已被證明具有免疫原性，這為多價(jià)疫苗的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。GAGE運(yùn)用于乳腺癌的治療指日可待。

4 GAGE與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

乳腺癌的預(yù)后與 CTA 的關(guān)系密切。通常情況下，表達(dá)的 CTA 越多，其中存在表達(dá)的GAGE越多，乳腺癌的惡性形態(tài)越高，10 年生存率也越低[23]。吳喜梅[24]經(jīng)研究表示GAGE只是近幾年在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)和確定的，GAGE還有其他方面的功能，比如在胃癌、肝癌、人舌鱗狀細(xì)胞癌、膀朧癌、卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌中均有較高的表達(dá)率。關(guān)于 CTA 功能的研究并未能夠十分完全地展現(xiàn)其本質(zhì)，還有很多未知區(qū)域有待發(fā)現(xiàn)。

5 小結(jié)與展望

目前以腫瘤特異性抗原為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為乳腺癌新的治療模式。研究 GAGE基因家族在乳腺癌中的表達(dá)情況不僅能夠?yàn)槲覀冋J(rèn)識(shí)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展提供線索，同時(shí)也能為其運(yùn)用于乳癌免疫治療提供潛在的作用靶點(diǎn)。然而，在不同發(fā)展階段、不同病理類(lèi)型的乳腺癌患者中， GAGE家族的表達(dá)情況及其與乳腺癌相關(guān)臨床指標(biāo)間的關(guān)系如何，目前尚無(wú)報(bào)道。GAGE是否可以作為評(píng)估乳腺癌分化程度以及判斷預(yù)后的指標(biāo)等，都將是我們今后研究需要關(guān)注的地方。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，GAGE家族在乳腺癌中扮演相當(dāng)重要的角色，也許在不久的將來(lái)，基于GAGE的免疫治療等手段將被開(kāi)發(fā)并投入到乳腺癌的臨床應(yīng)用當(dāng)中。

（通訊作者：趙飛蘭）

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作者簡(jiǎn)介

胡晴鈺（1997-），女，2016級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生。

通訊作者簡(jiǎn)介

趙飛蘭（1976-），女，壯族，教授，碩士生導(dǎo)師。