郭鋒　陳素婷　劉冬明

【摘要】 目的：分析阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）合并冠心病（CHD）患者與纖維蛋白原（Fib）和同型半胱氨酸（Hcy）的關(guān)系。方法：選取2015年6月-2018年10月本院行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（PSG）確診OSAHS患者90例，其中單純OSAHS者50例為OSAHS組、OSAHS合并CHD者40例為OSAHS+CHD組，另選取本院經(jīng)PSG檢查正常者21例為對照組。檢測并比較各組Hcy、Fib、睡眠呼吸參數(shù)（AHI、ODI、夜間最低SaO2、夜間平均SaO2），分析OSAHS患者Hcy、Fib水平與睡眠呼吸參數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果：OSAHS+CHD組、OSAHS組Fib、Hcy、AHI、ODI水平均高于對照組，夜間最低SaO2、夜間平均SaO2均低于對照組，且OSAHS+CHD組Fib、Hcy水平均高于OSAHS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但OSAHS+CHD組和OSAHS組各項(xiàng)睡眠呼吸參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;相關(guān)性顯示，F(xiàn)ib水平與AHI呈正相關(guān)（P<0.05），與ODI、平均SaO2、最低SaO2均無相關(guān)性（P>0.05）;Hcy水平與AHI、ODI均呈正相關(guān)（P<0.01），與平均SaO2呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與最低SaO2無相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論：Fib、Hcy水平與OSAHS合并CHD有著密切關(guān)系，OSAHS患者夜間反復(fù)間斷缺氧導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激，引起Fib及Hcy水平升高，促進(jìn)OSAHS患者CHD的發(fā)生和發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征; 冠心病; 同型半胱氨酸; 纖維蛋白原

Analysis of Fibrinogen and Homocysteine Levels in Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome Complicated with Coronary Heart Disease/GUO Feng，CHEN Suting，LIU Dongming.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：0-031

【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）complicated with coronary heart disease（CHD）and fibrinogen（Fib）and homocysteine（Hcy）.Method：A total of 90 patients with OSAHS diagnosed by polysomnography（PSG）from June 2015 to October 2018 were selected，among them，50 patients with OSAHS alone were OSAHS group and 40 patients with OSAHS complicated with CHD were OSAHS+CHD group.Another 21 patients with normal PSG examination in our hospital were selected as the control group.The Hcy，F(xiàn)ib，sleep breathing parameters（AHI，ODI，minimum SaO2 at night and average SaO2 at night）were measured and compared in each group.The correlation between Hcy and Fib levels and sleep breathing parameters in OSAHS patients was analyzed.Result：The levels of Fib，Hcy，AHI and ODI in OSAHS+CHD group and OSAHS group were higher than those of control group，the minimum SaO2 and average SaO2 at night were lower than those of control group，F(xiàn)ib and Hcy levels in OSAHS+CHD group were higher than those of OSAHS group，the differences were statistically significant（P<0.05），but the sleep breathing parameters of OSAHS+CHD group and OSAHS group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The correlation showed that Fib level was positively correlated with AHI（P<0.05），but not with ODI，average SaO2 and minimum SaO2（P>0.05），Hcy level was positively correlated with AHI and ODI（P<0.01），negatively correlated with average SaO2（P<0.05），and not with minimum SaO2（P>0.05）.Conclusion：Fib and Hcy levels are closely related to OSAHS combined with CHD，repeated intermittent hypoxia at night in OSAHS patients leads to oxidative stress in vivo，which leads to increased levels of Fib and Hcy，and promotes the occurrence and development of CHD in OSAHS patients.

【Key words】 Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Coronary heart disease; Homocysteine; Fibrinogen

First-authors address：Pingxiang Peoples Hospital，Pingxiang 337000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.008

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠呼吸過程中反復(fù)出現(xiàn)的上氣道完全或不完全阻塞，伴有呼吸暫停和低通氣現(xiàn)象，導(dǎo)致夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒、胸內(nèi)負(fù)壓增大和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。多項(xiàng)研究表明，OSAHS可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，增加冠心?。╟oronary heart disease，CHD）發(fā)病率和病死率，是CHD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）是一種急性時(shí)相蛋白，影響血漿黏度，導(dǎo)致血液流變學(xué)改變，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。研究發(fā)現(xiàn)，增高的Fib與未來心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生率相關(guān)[3]。而血清中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度過高，可引起高血壓、腦卒中、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[4]，也是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過檢測OSAHS及OSAHS合并CHD患者Fib及Hcy水平并與對照組進(jìn)行比較，旨在分析Fib、Hcy與OSAHS合并CHD的相關(guān)性，進(jìn)一步探討其在OSAHS合并CHD中的作用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2018年10月本院門診或住院進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（polysomnography，PSG）確診為OSAHS的患者90例，其中單純OSAHS者50例為OSAHS組、OSAHS合并CHD者40例為OSAHS+CHD組;另選取本院經(jīng)PSG檢查正常者21例為對照組。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①OSAHS診斷指標(biāo)按照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》2011年修訂版的標(biāo)準(zhǔn)[5];②CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照國際通用目測直徑法，血管狹窄程度=（狹窄部位近心端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄段近心端血管直徑×100%，冠狀動(dòng)脈造影顯示主要分支血管內(nèi)徑狹窄程度>50%診斷為CHD[6]。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)詳細(xì)詢問病史，體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn);3個(gè)月內(nèi)無創(chuàng)傷、手術(shù)史。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性感染性疾病;慢性阻塞性肺疾病;嚴(yán)重肝腎疾病者;腫瘤、血液病、創(chuàng)傷者;自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）PSG檢測：受試者在至少7 h睡眠過程中，采用澳大利亞康迪PSG系統(tǒng)，連續(xù)記錄經(jīng)鼻氣流壓力、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、體位及鼾聲、腦電圖、眼電圖、頜下肌電圖、心電圖和血氧飽和度（blood oxygen saturation，SaO2）。監(jiān)測結(jié)果先由機(jī)器自動(dòng)分析后，再經(jīng)專業(yè)研究人員判讀，計(jì)算出主要睡眠呼吸參數(shù)，包括呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）、氧減指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）、夜間平均SaO2、夜間最低SaO2。（2）炎癥指標(biāo)測定：受試者均在PSG檢查結(jié)束后半小時(shí)內(nèi)抽取肘靜脈血10 mL，采用酶法，使用貝克曼AU5800生化分析儀檢測Hcy;采用凝固法，使用sysmex CA7000檢測Fib。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組Hcy、Fib、睡眠呼吸參數(shù);分析90例OSAHS患者Hcy、Fib水平與睡眠呼吸參數(shù)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);單變量相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 OSAHS組男41例，女9例，年齡（55.6±12.9）歲，體重指數(shù)（BMI）（27.2±3.7）kg/m2。OSAHS+CHD組男33例，女7例，年齡（58.9±10.5）歲，BMI（27.7±3.2）kg/m2。對照組男17例，女4例，年齡（55.7±9.4）歲，BMI（26.7±3.8）kg/m2。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 三組Fib、Hcy水平比較 三組Fib、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中OSAHS+CHD組、OSAHS組Fib、Hcy水平均高于對照組，且OSAHS+CHD組Fib、Hcy水平均高于OSAHS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 三組睡眠呼吸參數(shù)比較 三組AHI、ODI、夜間最低SaO2、夜間平均SaO2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中OSAHS+CHD組和OSAHS組AHI、ODI均高于對照組，夜間最低SaO2、夜間平均SaO2均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但OSAHS+CHD組和OSAHS組各項(xiàng)睡眠呼吸參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 患者Fib及Hcy水平與睡眠呼吸參數(shù)的相關(guān)性 相關(guān)性顯示，F(xiàn)ib水平與AHI呈正相關(guān)（r=0.271，P<0.05），與ODI、夜間平均SaO2、夜間最低SaO2均無相關(guān)性（r=0.187、-0.125、-0.181，P>0.05）;Hcy水平與AHI、ODI均呈正相關(guān)（r=0.361、0.294，P<0.01），與夜間平均SaO2呈負(fù)相關(guān)（r=-0.258，P<0.05），與夜間最低SaO2無相關(guān)性（r=-0.047，P>0.05）。

3 討論

OSAHS是一種臨床常見且有一定潛在危險(xiǎn)的綜合征，主要臨床表現(xiàn)為睡眠打鼾伴呼吸暫?；虮镄眩臻g思睡，可導(dǎo)致心、肺、腦、血管等多器官并發(fā)癥。CHD的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)慢性復(fù)雜的病理生理過程，是多因素、多因子共同參與和相互作用的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，凝血纖溶系統(tǒng)異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，機(jī)體的急慢性炎癥性及感染均參與其中[7-8]，且OSAHS與CHD的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[9-10]，但關(guān)于OSAHS誘發(fā)和加重CHD的確切機(jī)制目前尚未完全清楚。有研究表明，氧化應(yīng)激觸發(fā)的慢性炎性反應(yīng)、冠脈內(nèi)皮損傷是兩者聯(lián)系的可能機(jī)制之一[11]。

Fib是由肝細(xì)胞合成的糖蛋白，參與凝血過程，是血栓形成的主要物質(zhì)，在組織損傷后能夠阻止血液流失。OSAHS患者夜間低通氣及缺氧導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，可刺激體內(nèi)急性期反應(yīng)蛋白Fib增加。Fib水平升高后可通過誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集以及聚合作用，導(dǎo)致血液系統(tǒng)高黏滯度及高凝狀態(tài)。Fib與血小板膜表面的受體特異性地結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致凝血-纖溶功能失衡，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]。研究表明，在健康中年人中，血漿Fib水平與CHD、中風(fēng)及其他血管疾病的致死率密切相關(guān)[13]。隨著Fib水平升高，患者的動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重，發(fā)生冠脈事件的比例更高，病死率也隨之升高[14]。OSAHS患者的Fib增高系OSAHS誘導(dǎo)的體內(nèi)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致體內(nèi)生化神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、炎癥及代謝方面的紊亂共同作用所致，且其含量與OSAHS嚴(yán)重程度有相關(guān)性[3]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS+CHD組、OSAHS組Fib水平高于對照組（P<0.05）;相關(guān)性顯示，F(xiàn)ib水平與AHI呈正相關(guān)（P<0.05），提示OSAHS患者存在Fib水平的增高，且Fib的升高水平與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān);OSAHS+CHD組Fib水平高于OSAHS組（P<0.05），提示OSAHS患者體內(nèi)增高的Fib可能參與CHD的發(fā)生和發(fā)展。

Hcy是一種含硫分子的氨基酸，是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物。高Hcy血癥患者可較早出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。高Hcy可通過自身氧化修飾使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化及沉積，導(dǎo)致脂代謝紊亂及血管平滑肌細(xì)胞增生，抑制血管再生，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[16]。來自一份對無并發(fā)癥OSAHS患者的Meta分析研究表明，OSAHS患者血清Hcy水平明顯高于對照組，在中重度OSAHS患者中尤為明顯[17]。OSAHS患者反復(fù)間歇性缺氧和微覺醒，可導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激。Hcy主要通過氧化應(yīng)激作用造成血管內(nèi)皮功能損傷，在OSAHS患者氧化應(yīng)激過程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清Hcy水平變化可能與氧化應(yīng)激的作用密切相關(guān)[18]。OSAHS并發(fā)CHD的過程中，也與高Hcy水平有著密切關(guān)系[19]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS+CHD組、OSAHS組Hcy水平均高于對照組（P<0.05），OSAHS+CHD組Hcy水平高于OSAHS組（P<0.05）;相關(guān)性顯示，Hcy水平與AHI、ODI均呈正相關(guān)（P<0.01），與夜間平均SaO2呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），說明合并CHD的OSAHS患者存在著高Hcy水平，Hcy水平升高后可能通過促進(jìn)氧化應(yīng)激、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)炎癥免疫反應(yīng)等機(jī)制參與CHD的發(fā)生和發(fā)展[20]。

綜上所述，F(xiàn)ib、Hcy水平與OSAHS合并CHD有著密切關(guān)系，OSAHS患者夜間反復(fù)間斷缺氧導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激，引起Fib及Hcy水平升高，促進(jìn)OSAHS患者CHD的發(fā)生和發(fā)展。由于本研究時(shí)間尚短，樣本量相對較少，尚需長時(shí)間、大樣本臨床研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-12-07） （本文編輯：董悅）