王鑫垚

【摘 要】真核生物基因的表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在翻譯水平和轉(zhuǎn)錄水平。真核翻譯起始因子eIF2的α亞基（eIF2α）的磷酸化是一種真核生物常見(jiàn)的翻譯調(diào)控機(jī)制，在此過(guò)程中修飾eIF2α的蛋白酶就就是eIF2α激酶。目前發(fā)現(xiàn)了四種磷酸化eIF2α的絲氨酸琳氨酸蛋白激酶，分別是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就該信號(hào)通路的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

【關(guān)鍵詞】eIF2α信號(hào)通路;磷酸化;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;自噬;凋亡

1、引言

eIF2α作為重要的翻譯起始因子，在體內(nèi)磷酸化和乙酰化是eIF2α性調(diào)節(jié)的重要方式，多種信號(hào)分子可以通過(guò)調(diào)節(jié)eIF2α磷酸化狀態(tài)和乙?；癄顟B(tài)發(fā)揮功能[1]。細(xì)胞應(yīng)激發(fā)生時(shí)常會(huì)導(dǎo)致eIF2α磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯，以增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用[2]。目前發(fā)現(xiàn)了四種磷酸化eIF2α的絲氨酸琳氨酸蛋白激酶， 分別是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就該信號(hào)通路的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

2、eIF2α信號(hào)通路的作用機(jī)制

eIF2α的磷酸化現(xiàn)象最早在兔網(wǎng)織紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)：血紅素缺乏會(huì)激活一種eIF2α激酶導(dǎo)致eIF2α的磷酸化，從而控制細(xì)胞蛋白的合成。這種被激活的激酶即血紅素調(diào)節(jié)抑制因子HRI又叫HCI或HCR （Chen et al. 1991）。接著又發(fā)現(xiàn)了能被dsRNA激活的eIF2a激酶PKR從酵母中也得到了一種eIF2a激酶GCN2 在氨基酸饑餓時(shí)被激活。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)了PERK 能對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白折疊產(chǎn)生應(yīng)答 。 eIF2α激酶的底物為eIF2的α亞基，磷酸化該亞基的第51位Ser能抑制蛋白合成的翻譯起始。具體機(jī)制如下：在正常情況下，eIF2、GTP和Met-tRNA;形成三元翻譯起始復(fù)合物，結(jié)合到核糖體40s亞基上，GTP水解釋放出eIF2-GDP復(fù)合物。無(wú)活性的eIF2-GDP通過(guò)鳥(niǎo)普酸交換因子eIF2B的催化形成有活性的eIF2-GTP，然后進(jìn)入下一輪翻譯起始。

3、eIF2α信號(hào)通路四種激酶研究進(jìn)展

3.1 PERK

PERK是未折疊蛋白反應(yīng)的重要組成部分之一。蛋白激酶r樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的真核翻譯起始因子 eif2激酶中的一種，在應(yīng)激條件下激活三種其他eif2激酶。這四種激酶使eif2的α亞磷酸化，從而減弱翻譯起始，這是蛋白質(zhì)合成的限速步驟。PerK單體位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 膜內(nèi)：其管腔n端在無(wú)活性時(shí)與分子伴侶結(jié)合免疫球蛋白結(jié)合，而其胞質(zhì)c端含有激酶結(jié)構(gòu)域 [3]。Bip是一種伴侶蛋白，活化的PerK又將eif2的α亞基磷酸化，迅速且有效地抑制翻譯的起始，從而有效地阻止大部分蛋白質(zhì)合成 [5]。當(dāng)eif2α被磷酸化時(shí)，它與eif2β緊密結(jié)合，阻止其將GtP 加載到三元復(fù)合物中（由eif2β提供的 eif2，起始蛋氨酸轉(zhuǎn)移rna和鳥(niǎo)苷三磷酸GtP組成 [4]。然而，在PerK /p-eif2α活化后，并非所有的翻譯都被終止。盡管PerK誘導(dǎo)輕度er應(yīng)激和cHoP受控切換至促死亡信號(hào)傳導(dǎo)之間轉(zhuǎn)換的機(jī)制或調(diào)節(jié)信號(hào)尚未被了解，但PerK/eif2α信號(hào)通路在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中顯得極其重要。

3.2 GCN2

響應(yīng)于許多應(yīng)激，包括營(yíng)養(yǎng)缺乏等，通過(guò)磷酸化真核起始因子來(lái)減弱mRNA翻譯。GCN2通過(guò)磷酸化eIF2α來(lái)調(diào)節(jié)酵母中GCN4基因的表達(dá)。GCN4基因的編碼產(chǎn)物是氨基酸合成基因的轉(zhuǎn)錄活化因子。在氨基酸饑餓的細(xì)胞中，基因翻譯被抑制，但GCN2能促進(jìn)GCN4 mRNA的翻譯。這與GCN4基因的結(jié)構(gòu)有關(guān)，在GCN4 mRNA的前導(dǎo)序列中有四個(gè)短的上游開(kāi)放閱讀框（uORFs ） eIF2.GTP.Met-tRNA.Met三元起始復(fù)合物的濃度是決定它在GCN4的起始位置的重要因素氨酞tRNA合成酶缺陷型細(xì)胞在沒(méi)有發(fā)生氨基酸饑餓的時(shí)候，GCN2也能磷酸化eIF2α，這表明不帶電的tRNA是GCN2的主要活化因子。

3.3 ?HRI

HRl以一種無(wú)活性的形式（pro HRI）存在于類(lèi)紅細(xì)胞中?；罨牡谝徊绞切纬梢环N中間體（heme-reversible HRI），血紅素能直接結(jié)合到這種中間體的HRM區(qū)域，從而抑制HRI活化

4、結(jié)論與展望

eIF2α信號(hào)通路是復(fù)雜的并且在不同組織細(xì)胞類(lèi)型間也有所不同，但對(duì)于生物體內(nèi)磷酸化和乙?；鹬鞔_的作用。eIF2α信號(hào)通路和下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑也被認(rèn)為在神經(jīng)退行性病變 [8] 和糖尿病 [9]、肝癌 [10]、腫瘤等其他疾病中發(fā)揮作用。本問(wèn)的結(jié)果表明 對(duì)于eIF2α信號(hào)通路研究取得了巨大的進(jìn)展。然而，盡管我們已經(jīng)闡明機(jī)體是eIF2α信號(hào)通路與生物個(gè)體發(fā)育有密切相關(guān)，并未可能參與生物個(gè)體的凋亡和自噬，但我們?nèi)匀淮嬖诤芏嗖蛔悖热鏴IF2α信號(hào)通路是如何聯(lián)合其他細(xì)胞器來(lái)參與個(gè)體發(fā)育的，等等。對(duì)eIF2α信號(hào)通路更深入的了解將有助于在臨床上利用此通路來(lái)對(duì)人體疾病進(jìn)行更有效的治療。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Suzuki M，Bartlett JD. Sirtuin1 and autophagy protect cells from fluoride-induced cell stress[J].

[2] Liu LQ，F(xiàn)an ZQ，Tang YF，et al. The resveratrol attenuates ethanol-induced hepatocyte apoptosis via inhibiting ER-related caspase-12 activation and PDE activity in vitro[J].

[3]Cui W， Li J， Ron D， Sha B. The structure of the PERK kinase domain suggests

the mechanism for its activation[J].

[4]Halliday M， Hughes D， Mallucci G. Fine tuning PERK signaling for neuroprotection[J]

[5]Harding H P， Zhang Y， Ron D. Protein translation and folding are coupled byan endoplasmic-reticulum-resident kinase[J].

[6] Blais JD， Filipenko V， Bi M， et al. Activating transcription factor 4 is translationally regulated by hypoxic stress[J].

[7]Galluzzi L， Diotallevi A， Magnani M. Endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in infection by intracellular parasites[J].