王斌　劉愛云　郭秀燕　王懷榮

【摘要】在臨床上，低鉀血癥非常常見，而Gitelman綜合征是一種非常少見的低鉀血癥類型，臨床表現(xiàn)為低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣、血氣分析顯示為代謝性堿中毒。在1966年由Gitelman首次發(fā)現(xiàn)并報道，由于SLC12A3基因突變導(dǎo)致Na+重吸收減少，從而繼發(fā)性腎素激活，醛固酮增多，排鉀增多最終導(dǎo)致低血鉀。文獻(xiàn)報道的Gitelman綜合征的發(fā)病率為四萬分之一，醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀判斷常有缺陷，近年隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的Gitelman綜合征被診斷。本文收治并通過基因診斷一例Gitelman綜合征合并干燥綜合征患者，報告如下。

【關(guān)鍵詞】Gitelman綜合征;低鉀血癥;SLC12A3基因

【中圖分類號】R714.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-597X（2019）17-0003-02

【病歷資料】患者女26歲，因“發(fā)熱、四肢酸痛、乏力半月”于2018年2月4日入院。半月前開始發(fā)熱，最高38.5℃，四肢酸痛、乏力，無咳嗽、咳痰、鼻塞、流涕，無晨僵、小關(guān)節(jié)腫痛，無心悸、盜汗，自服“布洛芬1片/次”，于2小時內(nèi)體溫降至正常。2018年2月1日門診查肝功能正常，二氧化碳結(jié)合力43mmol/L，鈣2.43mmol/L，鉀1.59mmol/L，鈉133mmol/L，氯86mmol/L，磷0.61mmol/L，鎂0.95mmol/L，CRP 21.7mg/L，給予“氯化鉀緩釋片”口服，未規(guī)律服藥癥狀加重，以“低鉀血癥”于2018年2月4日收入內(nèi)分泌科。既往體健。生育2女體健。父母及1弟健康。體格檢查：體溫36.7℃，血壓126/83mmhg，營養(yǎng)中等，雙眼無突出，雙側(cè)甲狀腺無腫大，心、肺、腹查體無明顯異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。化驗室檢查：血分析：白細(xì)胞11.98×10⁹/L，中性粒細(xì)胞10.27×10⁹/L，紅細(xì)胞4.30X10¹²/L，血紅蛋白118g/L，血小板231×10⁹/L。ALT、AST正常，總蛋白92g/L，球蛋白52.4g/L，白蛋白44.5g/L，白球比0.85g/L，二氧化碳結(jié)合力43mmol/L，鈣2.43mmol/L，鉀1.59mmol/L，鈉133mmol/L，氯86（99-110）mmol/L，磷0.61mmol/L，鎂0.95mmol/L，同步24h尿鉀50.97mmol/L，24h尿鈉187.2mmol/L，24h尿氯180.8mmol/L，24h尿鈣0.49mmol/L，隨機(jī)尿鉀48.14mmol/L，隨機(jī)尿尿鉀/肌酐：5.94mmol/mmol，血氣分析：PH 7.65，PCO₂47mmhg，HCO₃^-51.8mmol/L，肌酸激酶205U/L，肌酸激酶同工酶205U/L，乳酸脫氫酶295U/L，a羥丁酸227U/L，血漿滲透壓276mOsm/k，尿滲透壓476mosm/k，血漿。腎素濃度（立位）301.6（4-38）pg/ml，醛固酮（立位）106.7（40-310）pg/ml，醛固酮/腎素濃度0.35（0-25），血管緊張素Ⅱ（立位）130.7（49-252）pg/ml。血漿腎素濃度（臥位）140.8（4-24）pg/ml，醛固酮（臥位）150.9（10-160）pg/ml，醛固酮/腎素濃度1.07（0-25），血管緊張素Ⅱ（臥位）128.9（25-129）pg/ml。血皮質(zhì)醇483.3mmol/L，ACTH 17.58pg/ml，血沉104mm/h。入院后口服緩釋片1.0g tid，靜脈補鉀6g，乳酸左氧氟沙星氯化鈉0.5g iv qd控制感染，2018年2月5日復(fù)查電解質(zhì)鉀2.40mmol/L。胸片未見明顯異常，尿分析+尿沉渣：WBC，RBC，亞硝酸鹽，細(xì)菌數(shù)500（0-4000）/ul，（2018年2月7日）血沉90mm/h，風(fēng)濕系列16項：抗核抗體：核顆粒型，抗核抗體滴度1：3200，抗SSA抗體+++，抗SSB抗體+，抗Ro-52抗體+++，免疫固定電泳M蛋白陰性，抗中性粒細(xì)胞漿抗體陰性，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體IgG陰性，抗腎小球基底膜抗體陰性，抗蛋白酶3抗體陰性，抗髓過氧化物酶抗體陰性，抗心磷脂抗體IgA/G/M弱陽性，抗β2-糖蛋白1抗體IgG陰性，直接抗人球蛋白實驗陰性，狼瘡抗凝物檢測1：32.8S，狼瘡抗凝物檢測233.8（30-38）S，抗凝物檢測比率0.97。人類白細(xì)胞抗原-H27陰性。IgG22.47g/L，IgA 3.98g/L，IgM 1.34g/L，補體：C3：1.31g/L，C4：0.31g/L，AS0：304 IU/ml，直接抗人球蛋白實驗陰性?？剐牧字贵wIgA/G/M弱陽性，抗β2-糖蛋白1抗體IgG陰性。診斷為干燥綜合征，?？股兀o予羥氯喹200mg bid、強的松10mgqd、白芍總苷0.6g bid。2018年2月9日采集抗凝管血3ml，送至濟(jì)南金域醫(yī)學(xué)檢驗中心，腎臟穿刺活檢：免疫熒光檢查：共查到3個腎小球，未見明顯熒光分布，IgG-、IgA-、IgM-、C3-、F-、Clq-、Kappa-、Lambda-。HE及特殊染色：共查見5個。腎小球，顯示1個腎小球完全纖維化，腎小球系膜區(qū)無增殖，系膜細(xì)胞1-3個/系膜區(qū)，系膜基質(zhì)無擴(kuò)大，腎小球毛細(xì)血管壁無增厚，未見明顯球旁器結(jié)構(gòu)。Masson染色顯示未見明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積。腎小管上皮細(xì)胞腫脹，顆粒變性，可見個別蛋白管型，腎間質(zhì)無明顯纖維化，灶性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤，間質(zhì)內(nèi)小血管壁無增厚。無新月體。

圖1 北京市不同類別《塵肺病報告卡》從確診至報告的時間間隔分布情況

2018年3月15日基因結(jié)果：16q13攜帶SLC12A3基因兩個雜合致病變異，第一個錯義突變是位于12號外顯子（Exonl2），eDNA第1456位堿基由鳥嘌呤（G）突變?yōu)橄汆堰剩ˋ），預(yù)計會使所編碼蛋白質(zhì)的第486位氨基酸由天冬氨酸（Asp）變?yōu)樘於０罚ˋsn），第二個錯義突變是位于15號外顯子（Exon15），eDNA第1924位堿基由胞嘧啶（C）突變?yōu)樾叵汆奏ぃ═），預(yù)計會使所編碼蛋白質(zhì)的第642位氨基酸由精氨酸（Arg）變?yōu)榘腚装彼幔–ys）。隨訪，電解質(zhì)鉀3.05mmol/L、血鈉140mmol/L、血氯100mmol/L、血沉52mm/h。

【討論】Gitelman綜合征是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性。腎小管疾病，多以低血鈣、低血鎂、低尿鈣及代謝性堿中毒為臨床特點。患病率為四萬分之一，青少年或成年人中均可發(fā)病。目前明確病因是由于編碼位于腎遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運體（NCCT）蛋白的基因SLCl2A3發(fā)生功能缺失突變，從而導(dǎo)致NCCT的結(jié)構(gòu)和/或功能異常，繼而引起腎臟遠(yuǎn)曲小管對鈉氯重吸收障礙，最終導(dǎo)致低血容量、腎素/血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活，以及低血鉀和代謝性堿中毒。Gitelman綜合征和Batter綜合征臨床表現(xiàn)比較相似，均可出現(xiàn)低血鉀及。腎素激活，但二者的發(fā)病機(jī)制不同。以往基因檢測技術(shù)不常應(yīng)用于臨床，Gitelman綜合征被認(rèn)為是Batter綜合征的一個亞型，直至1966年Gitelman的基因被成功克隆。隨診基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，Gitelman綜合征被獨立出來。鈉離子和氯離子被腎小球濾過后，10%在腎遠(yuǎn)曲小管和集合管被重吸收，由編碼基因位于染色體16q13的SLC12A3的鈉氯共同轉(zhuǎn)運體NCCT和編碼基因位于染色體1p36的CLCNKB和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞基膜側(cè)鈉鉀ATP酶（Na-K-TPase）共同協(xié)作完成。當(dāng)NCCT功能缺陷時，鈉離子重吸收減少，鎂離子通道（TRPM6）數(shù)量下降，鎂離子重吸收減少，所以出現(xiàn)低血鎂。鎂的排泄主要依靠上皮TRPM6基因調(diào)控，在Gitelman綜合征患者中由于基因突變導(dǎo)致尿鎂排出增加從而引發(fā)低血鎂，另外腎素激活、醛固酮的作用使得管腔側(cè)鈉離子重吸收增加，通過Na+/Mg2+交換增加，導(dǎo)致尿鎂增多，血鎂降低。低鎂血癥常被認(rèn)為是Gitelman和Batter綜合征的主要鑒別點，本患者血鎂水平處在正常范圍，隨著基因診斷金標(biāo)準(zhǔn)的確立，血鎂正常的Gitelman綜合征更多的引起了關(guān)注，文獻(xiàn)報道血鎂正常的患者占8%-22%。傳統(tǒng)意義上說，腎小球球旁器增生是Gitelman綜合征的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，但并非100%發(fā)生，。腎穿刺活檢并不是Gitelman確立的金標(biāo)準(zhǔn)，而有賴于基因診斷。

本患者特殊之處在于同時合并干燥綜合征。其抗核抗體滴度1：3200，特異性抗SSA和抗SSB抗體陽性，干燥綜合征診斷明確。干燥綜合征{SS}是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有涎腺和淚腺分泌受損功能外，還可導(dǎo)致皮膚、骨骼肌肉、腎臟、肺臟、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。干燥綜合征也可出現(xiàn)低血鉀，主要原因是由于大量淋巴細(xì)胞浸潤引起。腎小管上皮細(xì)胞退行性變，使得遠(yuǎn)端腎小管泌氫功能障礙，出現(xiàn)低血鉀，尿液不能酸化，則出現(xiàn)堿性尿。

目前GS仍無治愈方法，治療以對癥支持來控制，單純補鉀治療效果補不佳，需同時應(yīng)用保鉀利尿劑如螺內(nèi)酯及阿米洛利，同時補鎂。本病患者補鉀治療后血鉀仍不能維持在正常水平，不排除隨著干燥綜合征的進(jìn)展進(jìn)一步加重腎小管損傷。隨著病史延長，有必要重新進(jìn)行。腎穿刺活檢，進(jìn)一步明確腎損害的程度，知道下一步治療，改善預(yù)后。