王博龍，李躍文，劉志強(qiáng)，秦后響，楊釋岑

(宜春學(xué)院，江西 宜春 336000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是以氣流阻塞為特征的肺部疾病，位列全球死因排名第3位。COPD西醫(yī)常規(guī)療法包括抗感染、止咳祛痰、解痙平喘等措施，能減輕癥狀，降低急性發(fā)作次數(shù)和并發(fā)癥，但患者肺功能仍處于下降狀態(tài)。研究[1]表明，COPD患者肺內(nèi)血流-通氣比例失調(diào)且血液黏稠，部分患者呈血栓前狀態(tài)，血液流變學(xué)呈現(xiàn)濃、黏、聚等特點(diǎn)[2]。因此降低血液黏度，預(yù)防微血栓形成，對(duì)COPD患者有著確切的治療價(jià)值。丹紅注射液能夠抑制微血栓形成，改善患者血栓前狀態(tài)，提高肺組織換氣能力[3-4]，廣泛用于COPD的治療，但缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，本文應(yīng)用Meta分析為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究資料 中英文RCT文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 符合《2016年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性阻塞性肺疾病患者。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予抗感染、止咳祛痰、解痙平喘、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，試驗(yàn)組常規(guī)治療聯(lián)用丹紅注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 采用全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、D-二聚體、PaO2、PaCO2、FEV1 /FVC?？傆行剩猴@效、好轉(zhuǎn)、無效判定依據(jù)《2016年GOLD 慢性阻性肺疾病指南》，總有效率=(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究；非RCT研究；研究對(duì)象合并嚴(yán)重并發(fā)癥或其他疾??；原始資料無法提取的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“丹紅注射液”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺病”“慢阻肺”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為檢索詞檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Danhong injection”“chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“pulmonary”、RCT等檢索詞檢索The Cochrane Library、EMbase、Pubmed等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集丹紅注射液治療COPD的RCT，時(shí)限從建庫(kù)至2017年12月。

1.3 資料提取

資料提取包括基本信息如作者、單位、時(shí)間、樣本數(shù)等；干預(yù)措施即藥物名稱、劑量、療程、用法和給藥途徑；觀察指標(biāo)；不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、患者/研究者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚7項(xiàng)。由2位研究者分別進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇分歧由第3名研究者決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)量，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean difference，MD)及 95% CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，P≤0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，研究間無異質(zhì)性 (P≥0. 10，I2≤50%)， 采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。倒漏斗圖用來判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

依據(jù)Cochrane檢索流程，最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)128篇，刪重后得到45篇，通過閱讀全文排除非RCT、資料不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終篩得23篇文獻(xiàn)。

2.2 納入特征與文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

表1顯示，23個(gè)RCT共2059例患者，平均年齡(64.99±5.26)歲。對(duì)照組1022例采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組1037例采用丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療，各研究試驗(yàn)組和對(duì)照組的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間基線基本一致?；颊咭阅行跃佣?，各研究數(shù)據(jù)是按照試驗(yàn)組和對(duì)照組給出，沒有年齡亞組、性別亞組具體數(shù)據(jù)，故后文無法分亞組研究性別、年齡等因素對(duì)丹紅注射液的影響。

2.3 納入質(zhì)量與發(fā)表偏倚

圖1、2顯示，10篇文獻(xiàn)[6-10,16-18,24-25]采用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇[12]采用不正確的隨機(jī)(入院順序)，余下文獻(xiàn)采用隨機(jī)但具體方法不清楚。所有文獻(xiàn)均未采用分配隱藏和盲法，未提及選擇性報(bào)告及其他偏倚。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 圖3顯示，19個(gè)研究[7-8,10-22,24,26-28]報(bào)道了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間無異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液的總有效率高于常規(guī)治療[OR=5.53，95% CI (3.91，7.81)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 全血高切黏度 6個(gè)研究[7,9,15-16,22,25]報(bào)道了全血高切黏度。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間無異質(zhì)性(P=0.23，I2=28%)，采用固定效應(yīng)模型。圖4顯示，聯(lián)用丹紅注射液能顯著降低患者的全血高切黏度[MD=-0.82，95% CI (-0.86，-0.77)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.3 全血低切黏度 圖5顯示，6個(gè)研究[7,9,15-16,22,25]報(bào)道了全血低切黏度。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間無異質(zhì)性(P=0.29，I2=19%)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液能顯著降低患者的全血低切黏度[MD=-1.54，95% CI (-1.72，-1.36)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.4 血漿黏度 圖6顯示，8個(gè)研究[7-9,16-17,22,25-26]報(bào)道了血漿黏度。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間無異質(zhì)性(P=0.12，I2=39%)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液能顯著降低患者的血漿黏度[MD=-0.21，95% CI (-0.24，-0.18)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.5 D-二聚體 圖7顯示，2個(gè)研究[6,9]報(bào)道了D-二聚體。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間無異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液能顯著降低患者的D-二聚體[MD=-0.20，95% CI (-0.25，-0.15)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.6 PaO2 圖8顯示，6個(gè)研究[7,13-15,24-25]報(bào)道了PaO2。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間無異質(zhì)性(P=0.12，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液能顯著提高患者的PaO2[MD=7.39，95% CI (6.60，8.19)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.7 PaCO2 圖9顯示，4個(gè)研究[7,13,15,25]報(bào)道了PaCO2。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.08，I2=55%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液能顯著降低患者的PaCO2[MD=-4.07，95% CI (-6.13，-2.01)，P=0.0001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究基本特征

研究及研究者單位組別例數(shù)(男/女)平均年齡/歲干預(yù)措施廠家規(guī)格療程/d結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)王燕麗2013[25]北京豐臺(tái)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院C42(24/18)65.50±15.06常規(guī)(吸氧、抗生素、擴(kuò)支氣管,糾正水電解質(zhì)和酸堿失衡等)T43(24/19)65.50±15.06常規(guī)+丹紅注射液40 ml,qd—14②③④⑥⑦無左昔清2010[26]杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院C30(25/5)70.85±4.04常規(guī)(抗生素、茶堿類藥物、祛痰劑等)T30(23/7)70.35±5.12常規(guī)+丹紅注射液30 ml,qdB14①④——時(shí)以營(yíng)2009[27]山東省濟(jì)寧市中醫(yī)院C23(13/10)57.00常規(guī)(抗感染、化痰平喘、氧療、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡等)T23(14/9)58.00常規(guī)+丹紅注射液20～30 ml,qdB14①——張莉2013[28]郫縣中醫(yī)醫(yī)院C60(28/32)70.60±3.30常規(guī)(吸氧、祛痰、解痙及營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等)T60(28/32)70.60±3.30常規(guī)+丹紅注射液20 ml,qdB14①—

注：丹紅注射液廠家及規(guī)格均為10 ml/支；A：表示山東丹紅制藥有限公司；B：表示濟(jì)南步長(zhǎng)制藥公司；—表示未提及結(jié)局指標(biāo)①總有效率；②全血高切黏度；③全血低切黏度；④血漿黏度；⑤D-二聚體；⑥PaO2；⑦PaCO2；⑧FEV1/FVC

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)狀圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 2組治療COPD臨床總有效率森林圖

圖4 2組治療COPD全血高切黏度森林圖

圖5 2組治療COPD全血低切黏度森林圖

圖6 2組治療COPD血漿黏度森林圖

圖7 2組治療COPD D-二聚體森林圖

圖8 2組治療COPD PaO2森林圖

圖9 2組治療COPD PaCO2 森林圖

圖10 2組治療COPD FEV1/FVC森林圖

圖11 不同劑量丹紅注射液治療COPD總有效率森林圖

2.4.8 FEV1 /FVC 圖10顯示，4個(gè)研究[12,14,23,25]報(bào)道了FEV1 /FVC。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間無異質(zhì)性(P=0.33，I2=12%)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)用丹紅注射液能顯著提高患者的FEV1 /FVC[MD=9.06，95% CI (6.94，11.19)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.9 不同劑量分析 圖11顯示，納入研究的丹紅注射液用量在20～40 ml/d，符合說明書中靜滴常規(guī)用量，未有大劑量、超劑量使用情況。常規(guī)劑量范圍內(nèi)20 ml[OR=5.81，95% CI (3.58，9.43)，P<0.00001]、30 ml[OR=5.58，95% CI (2.50，12.36)，P<0.0001]、40 ml[OR=4.89，95% CI (2.17，10.99)，P<0.0001]，各聯(lián)用劑量均能顯著提高臨床總有效率。出于節(jié)約醫(yī)療資源的考量，建議使用20 ml/d的小劑量。

2.4.10 安全性評(píng)價(jià) 5篇[8,14-15,22,24]報(bào)道無不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)道了2例患者輕度頭昏、面色潮紅，減慢輸液速度后癥狀自行緩解,余未提及。

2.4.11 發(fā)表偏倚 圖12顯示，漏斗圖不完全對(duì)稱，說明納入研究存在發(fā)表偏倚，可能與納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高、樣本量太少等因素的影響有關(guān)。

圖12 總有效率漏斗圖

3 討論

慢性阻塞性肺疾病屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘病”“肺脹”等范疇，血瘀證是COPD患者的常見證候，主要表現(xiàn)為血漿黏度、全血低切、高切黏度和纖維蛋白原、D-二聚體等血流、血凝指標(biāo)增高。丹紅注射液由丹參和紅花提取物萃取而成，主要有效成分包括丹參酮、丹參素、紅花黃色素及紅花多糖等。研究[29-30]發(fā)現(xiàn),丹參酮能降低核轉(zhuǎn)錄因子κB產(chǎn)生抗炎作用,丹酚酸B具有較強(qiáng)的抗氧化能力。葛永潮[31]發(fā)現(xiàn),紅花黃色素與黃花苷能抑制血小板聚集，減少微血栓形成。Meta分析表明,丹紅注射液可糾正異常血流和血凝指標(biāo)，改善微循環(huán)，提高患者臨床治療總有效率。

PaO2和PaCO2是評(píng)價(jià)肺換氣功能的重要指標(biāo)。COPD患者氣道阻力增加，肺組織換氣功能下降，導(dǎo)致PaO2降低，PaCO2升高。研究[15]發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液能擴(kuò)張動(dòng)靜脈和毛細(xì)血管，改善微循環(huán)，其所含丹參素還可減輕炎性反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低肺動(dòng)脈高壓，改善心肺功能，提高PaO2，降低PaCO2。

COPD患者氣道黏膜上皮損傷，纖毛及氣道清除能力下降，氣道堵塞甚至重塑，肺功能(FEV1/FVC)進(jìn)行性下降。臨床研究[12,14]表明，丹紅注射液除改善肺組織微循環(huán)外，還可以減少肺血管內(nèi)皮損傷，增強(qiáng)肺內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬功能，抑制杯狀細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)黏液分泌，改善肺通氣功能。其中丹參酮及水溶性酚酸類物質(zhì)可擴(kuò)張動(dòng)脈，抗血小板聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，顯著改善微循環(huán)[32]。

由于納入的RCT數(shù)量有限，且全部為中文文獻(xiàn)，未提及分配隱藏和盲法使用情況，質(zhì)量普遍不高。英文檢索未見國(guó)內(nèi)外學(xué)者有關(guān)丹紅注射液治療COPD的報(bào)道。因此，本研究結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT補(bǔ)充驗(yàn)證，也希望臨床工作者能開展更多隨機(jī)雙盲研究，為客觀評(píng)價(jià)丹紅注射液奠定基礎(chǔ)。