張燕，王曙霞，馬守原，李曼，朱平

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院,a 第一醫(yī)學(xué)中心干部診療科，b 第二醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853)

心房顫動(dòng)(AF)作為最常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡增加急劇增高[1]。2004年中國(guó)心房顫動(dòng)流行病調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)心房顫動(dòng)總患病率為0.61%，80歲以上年齡組的患病率為7.5%，呈明顯的上升趨勢(shì)[2]。隨著老齡化社會(huì)的到來，心房顫動(dòng)的患病人數(shù)將達(dá)到新高，血栓栓塞事件作為其最常見的并發(fā)癥，危害嚴(yán)重，抗凝治療成為預(yù)防心房顫動(dòng)引起的血栓事件的關(guān)鍵。新型口服抗凝藥(NOACs)，如利伐沙班，因?yàn)槠鋫€(gè)體差異小、不易于藥品或食品相互作用、無需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等優(yōu)點(diǎn)，逐步取代華法林成為抗凝治療的首選[3]。本研究為隨訪隊(duì)列研究，針對(duì)利伐沙班對(duì)老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝治療的安全性及有效性做了以下相關(guān)探究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月至2017年12月我院門診≥60歲非瓣膜性心房顫動(dòng)患者154例，其中男92例(59.7%)；≥80歲的患者有116例；年齡范圍60～95歲，年齡(83.2±8.1)歲；利伐沙班用藥時(shí)間范圍101～577 d,用藥時(shí)間(308.27±110.15)d。所有患者均符合《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心房顫動(dòng)處理指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究所有患者了解研究?jī)?nèi)容，自愿參與，已簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①非瓣膜性心房顫動(dòng)患者；②≥60歲；③原抗凝治療為華法林5 mg/d，INR控制在2.0～3.0；④且無利伐沙班藥物相關(guān)禁忌證。

1.3 方法 患者均給予控制心室率、改善心肌代謝、維持血壓、血糖穩(wěn)定狀態(tài)等基礎(chǔ)治療，抗凝治療停華法林，予以利伐沙班(德國(guó)Bayer Pharma AG生產(chǎn))15毫克/次口服，1次/天。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄隨訪時(shí)間內(nèi)患者治療后的出血及栓塞事件發(fā)生情況。并收集患者的凝血[凝血酶時(shí)間(TT)；活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)，凝血酶原時(shí)間(PT)，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)，INR，D-二聚體(D-D)]、血常規(guī)[血紅蛋白(Hb)；白細(xì)胞(WBC)；血小板(PLT)]、肝腎功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)；總膽紅素(TBIL)；白蛋白(ALB)；肌酐(Ccr)]指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 服藥前后凝血指標(biāo)對(duì)比 經(jīng)利伐沙班治療后，隨訪人群凝血指標(biāo)，如TT、APTT、PT、PTA、INR、D-D，較前相比顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 服藥前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)對(duì)比 比較隨訪人群利伐沙班治療前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)顯示，較前相比，Hb、WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、ALB變化不大，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而Ccr在服用利伐沙班后略有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

2.3 不良出血事件 隨訪人群使用華法林期間，共有13例出血事件，分別為5例牙齦出血，4例消化道出血，4例鼻黏膜出血。予以利伐沙班代替華法林進(jìn)行抗凝治療后，在我們的隨訪中發(fā)現(xiàn)1例牙齦出血，2例消化道出血，1例股動(dòng)脈處皮下淤血，把利伐沙班劑量調(diào)整至10克/次毫克/次，1次/天，癥狀得到改善。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示，使用利伐沙班后出血事件發(fā)生率[4例(2.6%)]與使用華法林[13例(8.4%)]相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。隨訪人群未出現(xiàn)腦出血、內(nèi)臟出血等嚴(yán)重出血事件情況。

3 討論

心房顫動(dòng)是最常見的心率失常之一，按病因也可分為瓣膜性心房顫動(dòng)、非瓣膜性心房顫動(dòng)、孤立性心房顫動(dòng)。非瓣膜性心房顫動(dòng)雖不是致死性心律失常，但其引發(fā)栓子脫落造成的栓塞事件嚴(yán)重影響預(yù)后，栓塞成為致殘致死的首要原因。高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者是卒中和出血的高危人群，其抗凝治療更需謹(jǐn)慎。

口服抗凝藥，如維生素K拮抗劑(VKA)，是預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)血栓栓塞并發(fā)癥的基石，但由于其需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能，并且藥物代謝易受其他食物藥物影響[4]等缺點(diǎn)，增加了抗凝的困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，服用華法林的患者中大約有 30%的人同時(shí)服用了抗高血脂的藥物[5]。已有研究表明，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與華法林均可通過CYP3A4、CYP2C9等代謝酶代謝，進(jìn)而抑制華法林引起的INR 的升高作用，增加治療難度[6]。

表1 ≥60歲非瓣膜性心房顫動(dòng)患者服用利伐沙班抗凝前后凝血指標(biāo)對(duì)比

注：TT為凝血酶時(shí)間，APTT為活化部分凝血酶時(shí)間，PT為凝血酶原時(shí)間，PTA為凝血，酶原活動(dòng)度，INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，D-D為D-二聚體

表2 ≥60歲非瓣膜性心房顫動(dòng)患者服用利伐沙班抗凝前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)對(duì)比

注：Hb為血紅蛋白，WBC為白細(xì)胞，PLT為血小板，ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST為谷草轉(zhuǎn)氨酶，TBIL為總膽紅素，ALB為白蛋白，Ccr為肌酐

近年來新型口服抗凝藥的出現(xiàn)，如利伐沙班等，很好地解決了目前抗凝面對(duì)的一些問題[7-10]。利伐沙班作為活化凝血因子Xa的選擇性抑制劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)：生物利用度高，起效快，治療窗口廣，食物相互作用少，這使其成為VKA的良好替代品[11-14]。利伐沙班作為一種新型口服抗凝劑，不需要定期監(jiān)測(cè)，有廣泛的治療窗，因此具有良好的藥物依從性和藥物持久性。但利伐沙班主要經(jīng)過腎臟代謝，對(duì)于腎功能不全的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者謹(jǐn)慎使用[14]。

本研究納入患者均為高齡老年人，予以利伐沙班治療后，與之前華法林治療相比，凝血功能顯示能達(dá)到相同抗凝效果，凝血、血常規(guī)及肝功能指標(biāo)均相對(duì)穩(wěn)定，使用利伐沙班治療后，患者肌酐同治療前相比輕微升高，由于本研究數(shù)據(jù)量有限，尚不能說明該變化其存在臨床意義，但接下來的研究中應(yīng)更密切關(guān)注利伐沙班可能帶來的腎功能改變。更換利伐沙班治療后，同華法林治療相比，出血事件減少，呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無惡性出血事件發(fā)生。本研究補(bǔ)充了利伐沙班在老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者人群中的數(shù)據(jù)，為利伐沙班在高齡患者中的安全性及有效性研究提供依據(jù)。

綜上所述，利伐沙班在非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療中能達(dá)到與華法林治療相同抗凝效果，呈現(xiàn)其有效性；出血事件減少，無惡性出血事件發(fā)生，體現(xiàn)其安全性。并且利伐沙班的治療中不需定期復(fù)查凝血指標(biāo)，患者依從性高。