高晨 葉劍鋒 吳林玉 陳愿君 王世威 許茂盛

肺癌是最常見的腫瘤之一，而肺腺癌是其中最主要的類型［1］。原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）如果進(jìn)行完整切除，患者五年無病生存率接近100%［2］。目前在臨床上，確定病灶性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理學(xué)檢查，包括穿刺和手術(shù)切除［3］。但是由于腫瘤具有異質(zhì)性，所以來自穿刺或者病理觀察的手術(shù)切除的腫瘤組織可能無法代表整個(gè)腫瘤的類型［4］。而影像組學(xué)是通過高通量的定量提取影像圖像的特征，并對(duì)特征進(jìn)行處理和統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)而來幫助診斷和預(yù)測(cè)的一種新技術(shù)［5］。但是國際上在平掃和增強(qiáng)CT兩種圖像獲取的影像組學(xué)特征的價(jià)值比較方面尚未有定論。故本研究旨在對(duì)比平掃和增強(qiáng)CT中獲取的影像組學(xué)特征在區(qū)分肺腺癌浸潤性方面的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至12月在本院肺部手術(shù)符合文件的患者42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在本院病理結(jié)果為肺腺癌，腫瘤是原發(fā)性的；（2）CT資料需要有同次平掃和增強(qiáng)圖像，重建層厚≤1mm；（3）在CT掃描前均未接受對(duì)該病灶活檢、放化療等操作和手術(shù)治療；（4）需在CT檢查后6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療并獲得病理結(jié)果。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 CT掃描 采用多層螺旋CT掃描儀（日本東芝Aquilion ONE和德國西門子SOMATOM Sensation 64），掃描參數(shù)：管電壓100～120kVp，管電流100～224mA，重建層厚分別為1mm（Aquilion ONE）和0.75mm（SOMATOM），矩陣512×512，增強(qiáng)掃描采用的雙筒高壓注射器于肘靜脈注射40～70ml非離子型對(duì)比劑，注射速率3ml/s。

1.3 感興趣區(qū)的勾畫 將所有患者薄層平掃和增強(qiáng)CT圖像（肺窗）導(dǎo)入ITK-SNAP（3.6.0版本）軟件，由2名放射科高年資住院醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下對(duì)病灶逐層進(jìn)行勾畫，勾畫的ROI大小盡可能與病灶的邊緣一致，但血管以及胸膜不會(huì)被勾畫入ROI。

1.4 影像組學(xué)特征的提取 將原始CT圖像以及使用ITK-SNAP軟件勾畫的相應(yīng)ROI，批量導(dǎo)入AK分析軟件［6］（=GE），進(jìn)行影像組學(xué)特征的自動(dòng)提取。提取的影像組學(xué)特征包括基于ROI大小和密度等相關(guān)低階參數(shù)以及涉及步長矩陣（RLM）和灰度共生矩陣（GLCM）等的高階紋理特征參數(shù)。

1.5 建立預(yù)測(cè)模型及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將AK分析軟件中獲取的平掃及增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征分別運(yùn)用R軟件進(jìn)行處理。對(duì)影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)化。按照2∶1的比例，隨機(jī)分為訓(xùn)練組31個(gè)病灶（14個(gè)AIS/MIA，17個(gè)IAC）和驗(yàn)證組15個(gè)病灶（7個(gè)AIS/MIA，8個(gè)IAC）。在R軟件中，以訓(xùn)練組圖像獲得的特征值使用Lasso回歸和逐步回歸進(jìn)行降維，得到剩余特征。利用R軟件和剩余特征建立logistic回歸模型，再以十折交叉驗(yàn)證方法對(duì)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，得到受試者工作特征曲線（ROC曲線）和計(jì)算其鑒別肺腺癌浸潤性的敏感度和特異度、準(zhǔn)確度以及ROC曲線下面積（AUC）。利用R軟件語言包“ROC.TEST”對(duì)兩者ROC進(jìn)行比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

符合入組條件的病例共42例，男14例，女28例；年齡38～82歲，平均（60.2±10.2）歲。病灶數(shù)46個(gè)，均為腺癌，其中原位腺癌13個(gè)，微浸潤性腺癌8個(gè)，浸潤性腺癌25個(gè)。病灶大小范圍0.6～2.9cm，均≤3cm。

AK軟件提取的影像組學(xué)特征共385個(gè)，平掃CT圖像的影像組學(xué)特征經(jīng)過數(shù)據(jù)預(yù)處理，Lasso回歸后得到6個(gè)特征（見圖1、表1）。再進(jìn)行逐步回歸降維后獲得3個(gè)最為有效的特征（見表1）。利用3個(gè)特征構(gòu)建logistic回歸模型并以十折交叉檢驗(yàn)的方法進(jìn)行檢驗(yàn)。平掃CT圖像驗(yàn)證組鑒別肺腺癌浸潤性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC分別為0.625、1.000、0.800、0.839（表2）。增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)特征經(jīng)過數(shù)據(jù)預(yù)處理，Lasso回歸后得到2個(gè)特征（見圖2、表1）。利用2個(gè)特征構(gòu)建logistic回歸模型并以十折交叉檢驗(yàn)的方法進(jìn)行檢驗(yàn)。增強(qiáng)CT圖像驗(yàn)證組鑒別肺腺癌浸潤性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC分別為0.750、1.000、0.867、0.893（見表2）。利用R語言分別比較兩者訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的ROC曲線（見圖3），分別得P值0.600，0.700，均＞0.05，表明兩者模型ROC的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 平掃CT圖像訓(xùn)練組影像組學(xué)特征經(jīng)Lasso回歸的降維圖

圖2 增強(qiáng)CT圖像訓(xùn)練組影像組學(xué)特征經(jīng)Lasso回歸的降維圖

表1 鑒別肺腺癌的IAC型和AIS型/MIA型的特征與方法

表2 IAC和AIS/MIA的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

圖3 左為訓(xùn)練組的模型ROC曲線；右為驗(yàn)證組的模型ROC曲線

3 討論

臨床上，判斷肺腺癌浸潤性最常用的方法是CT和病理檢查。但是，CT圖像病灶的判別主觀性較強(qiáng)，且較病理檢查不敏感。鑒別的準(zhǔn)確性依賴于放射科醫(yī)生擁有的知識(shí)以及經(jīng)驗(yàn)。不同放射科醫(yī)生，可能會(huì)對(duì)同一CT圖像上的病灶有不同的看法。而且一些CT圖像征象特異性不足也可能導(dǎo)致鑒別的準(zhǔn)確性降低。

肺部病灶的病理一般來自穿刺活檢以及手術(shù)切除，目前病理結(jié)果被視為金標(biāo)準(zhǔn)［3］。但是病理檢查有其一定的局限性。第一，病理檢查具有有創(chuàng)性，并且存在操作風(fēng)險(xiǎn)。第二，由于腫瘤具有異質(zhì)性，來自穿刺活檢或者手術(shù)切除的腫瘤病理切片結(jié)果，可能無法完全代表整個(gè)腫瘤的性質(zhì)［4］。第三，穿刺活檢的部位是有限的，而且不是所有患者都能耐受病灶的手術(shù)切除，此部分患者的病理結(jié)果較難或無法獲得［7］。

隨著技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)作為一種新技術(shù)受到了醫(yī)生們的關(guān)注。影像組學(xué)過程包括用計(jì)算機(jī)高通量提取感興趣區(qū)的數(shù)據(jù)特征，并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和降維，然后構(gòu)建出模型來幫助醫(yī)生診斷和預(yù)測(cè)疾病。目前，用影像組學(xué)來鑒別肺腺癌的病理類型的研究已有較大的進(jìn)展。但是大部分肺部影像組學(xué)文章采用平掃薄層CT圖像來勾畫感興趣區(qū)，較少有利用增強(qiáng)薄層CT圖像來勾畫感興趣區(qū)。本研究由于病灶數(shù)量為46個(gè)，在平掃CT圖像特征中，經(jīng)Lasso回歸降維后的特征為6個(gè)，為防止過擬合的現(xiàn)象，對(duì)選取的6個(gè)特征再進(jìn)行逐步回歸降維，得到3個(gè)特征。從本研究的結(jié)果可以看出，在鑒別IAC和AIS/MIA上，通過增強(qiáng)CT圖像獲得的影像組學(xué)特征經(jīng)過建模后的模型性能總體上比平掃CT圖像獲得的影像組學(xué)特征模型好，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)本研究結(jié)果，作者認(rèn)為在影像組學(xué)特征鑒別IAC和AIS和MIA上，平掃CT圖像可能在那些對(duì)造影劑過敏或者其他不適合增強(qiáng)CT檢查的患者中具有與增強(qiáng)CT圖像一樣的效果。但國際上部分研究者認(rèn)為平掃CT圖像的影像組學(xué)特征更有意義。如有文獻(xiàn)報(bào)道［8］，用分別獲取自增強(qiáng)CT圖像和平掃CT圖像的同樣的3個(gè)影像組學(xué)特征建模，使用增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)特征使模型鑒別肺原發(fā)腫瘤與肺部肉芽腫性病變的敏感性從88%降至38%。但是也有研究［9］表明增強(qiáng)CT圖像的定量分析在區(qū)分IAC和AIS/MIA上更有價(jià)值。有研究者［10］認(rèn)為，增強(qiáng)的造影劑可能會(huì)使紋理差異模糊，并且提出對(duì)比增強(qiáng)的影響不一定是二元的，還可能與對(duì)比劑灌注的速度、對(duì)比劑的型號(hào)、對(duì)比劑的用量、延遲掃描時(shí)間、患者的心功能和身體機(jī)能有關(guān)。而目前在國際上，關(guān)于經(jīng)平掃CT圖像和增強(qiáng)CT圖像獲得的影像組學(xué)特征的價(jià)值對(duì)比方面，尚未有定論，有待更多的研究者來研究。

本研究的局限性如下。第一：本研究是回顧性分析，并且是單中心的研究，樣本存在一定的偏移，可能會(huì)降低本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。第二：樣本量過少可能會(huì)導(dǎo)致建模以及結(jié)果的偏移。第三：CT圖像的參數(shù)不完全相同，可能會(huì)影響結(jié)果。第四：ROI的勾畫是人工逐層勾畫，可重復(fù)性不如半自動(dòng)的ROI勾畫，而且耗時(shí)較長。

綜上所述，影像組學(xué)特征能幫助醫(yī)生診斷和預(yù)測(cè)肺部病灶。本研究結(jié)果表明，在影像組學(xué)特征區(qū)分肺腺癌浸潤性方面，平掃CT圖像和增強(qiáng)CT圖像都具有較高的價(jià)值，并且在不適合接受增強(qiáng)CT檢查的患者中，平掃CT圖像可提供價(jià)值相當(dāng)?shù)男畔?。?dāng)然目前影像組學(xué)領(lǐng)域以及增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)特征還需進(jìn)一步研究。