顧鋒雷 王雨朦 劉金鳳 余陽洋 劉文峰 汪迪良

摘要：頭炮是所有頭孢類抗菌藥的總稱，主要是利用冠頭炮菌來進(jìn)行培養(yǎng)，繼而得到純天然的頭炮菌素C作為原材料，通過半合成的方式，對側(cè)鏈進(jìn)行改造最終獲得的一種抗生素。隨著時(shí)代的發(fā)展，有關(guān)頭炮的研究始終沒有終止，尤其是氨基噻肟酸的合成，在經(jīng)過長期探索以后，終于得出了合成的有效方式。本文在研究的過程中，主要是結(jié)合實(shí)際情況來分析頭孢類藥物中間體氨基噻肟酸合成研究的進(jìn)展，以期為今后開展的相關(guān)工作提供寶貴經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：頭炮類藥物;氨基噻肟酸;合成

頭炮屬于一種在醫(yī)學(xué)生較為常見的抗生素，根據(jù)自身抗菌性能的差異，也會分為不同代，且這一類型的抗生素在市場中還占據(jù)著較大份額。需要注意的是，頭炮不能夠在飲酒的狀態(tài)下服用。目前，頭孢類藥物中間體氨基噻肟酸的合成方法有很多，大致是可以分為乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、乙酰乙酸乙酯一鍋煮法、4-氯乙酰乙酸乙酯法等，在實(shí)際應(yīng)用的過程中乙酰乙酸乙酯法是現(xiàn)如今我國最為成熟的合成方法。

一、氨基噻肟酸概述

氨基噻肟酸，化學(xué)名2-甲氧亞胺基-2-（2-氨基噻唑）-4-乙酸;2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞胺乙酸或2-氨基噻唑-4-甲基異肟酸。其自身的熔點(diǎn)可以最高可以達(dá)到132℃，當(dāng)溫度達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，變回分解成粉末狀，為白色結(jié)晶體，遇到堿性水溶液時(shí)具有不可溶性，在遇到水、乙醇、氯仿等具有微溶特性，是醫(yī)藥中的一種重要中間體，可以用于三代頭炮菌素的合成。由于頭炮自身具有較為良好的療效，而在巨大的國際市場的推動下，我國氨基噻肟酸也得到進(jìn)一步發(fā)展。就國際市場現(xiàn)狀來分析，市場對于這一類型的藥物需求量在4.5千噸，而在我國這一方面的生產(chǎn)已經(jīng)超過了2000噸，并且誠然持續(xù)增長，年出口量也已經(jīng)達(dá)到了800噸，一般情況下，該類藥物在國內(nèi)的價(jià)格是維持在14～15萬/噸，可以創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)效益。因此，在今后發(fā)展的過程中，如何采取更為具有經(jīng)濟(jì)性價(jià)值的藥物合成方式，已經(jīng)成為其今后發(fā)展的關(guān)鍵。

二、氨基噻肟酸合成工藝

（一）乙酰乙酸甲酯法

這一種合成方法，主要是將乙酰乙酸甲酯作為主要加工的原材料，整個(gè)合成工藝，需要經(jīng)歷肟化、甲基化、溴化、合環(huán)、水解這五個(gè)部分，才可以正式合成氨基噻肟酸。首先，是對原料進(jìn)行肟化，這一步驟完成以后會得到2-亞胺乙酰乙酸甲酯，其次是甲基化反應(yīng)，該反應(yīng)內(nèi)容需要借助硫酸二甲酯來實(shí)現(xiàn)，得到2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，然后就是要經(jīng)歷溴化過程中，得到的4-溴-2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，需要與硫脲來共同進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束以后需要經(jīng)過水解最終形成氨基噻肟酸。在實(shí)際應(yīng)用的過程中，這種方式方法需要消耗較大的成本，缺乏足夠的優(yōu)勢，因而其應(yīng)用范圍十分有限，也不常見于工業(yè)合成。

（二）乙酰乙酸乙酯法

利用乙酰乙酸乙酯法來合成氨基噻肟酸，是一種相互對成熟的工藝，也是現(xiàn)如今在國內(nèi)被廣泛使用的一種合成方式，隨著時(shí)代的進(jìn)一步發(fā)展，對這一種傳統(tǒng)合成工藝進(jìn)行改進(jìn)的方法不斷出現(xiàn)，極大程度上提高了合成方式的經(jīng)濟(jì)性與可行性，為我國爭取到了更大的市場優(yōu)勢。例如以乙酰乙酸乙酯為原料，途經(jīng)氯代、肟化、合環(huán)、甲基化、水解五步，每步反應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行，從而在最大程度上減少對環(huán)境的污染。

（三）乙酰乙酸乙酯一鍋煮法

乙酰乙酸乙酯一鍋煮法，同樣也是利用了乙酰乙酸乙酯作為原材料，其工藝主要是需要?dú)v經(jīng)五個(gè)環(huán)節(jié)，即為肟化、甲基化、鹵化、合環(huán)和水解，最終得到氨基噻肟酸。在應(yīng)用這一種方法時(shí)，每一個(gè)步驟、反應(yīng)并不是單獨(dú)來完成，而是需要將其放在同一個(gè)器皿中完成，且不需要進(jìn)行中間處理，就可以獲得氨基噻肟酸。然而，這種方法仍然無法擺脫重現(xiàn)性不佳的這一情況，因而無法被真正應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

（四）4-氯乙酰乙酸乙酯法

根據(jù)國外相關(guān)研究學(xué)者Huwiler·A在專利報(bào)道中所提出的新型研究方法，主要是利用了4-氯乙酰乙酸乙酯作為工藝原材料，在肟化反應(yīng)中所應(yīng)用的是亞硝酸鈉來完成，在經(jīng)過甲基化反應(yīng)以后，得到了4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酯，然后在經(jīng)過與硫脲合環(huán)、堿性水解兩個(gè)步驟以后，得出氨基噻肟酸。這一種方式方法，簡化了氨基噻肟酸合成步驟，但是由于原材料較為難以獲取，而產(chǎn)品收率也無法達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)要求，無法被廣泛應(yīng)用。

結(jié)束語：

綜上所述，在經(jīng)過長期探索以后，我國在氨基噻肟酸合成方面取得了一定的進(jìn)展與突破，通過分析可以了解到現(xiàn)如今國內(nèi)最為成熟的合成工藝，就是乙酰乙酸乙酯法，雖然這種方法回收難度大，且會對環(huán)境造成較大污染，但是隨著科技的進(jìn)一步發(fā)展，關(guān)于這種方法的創(chuàng)新與改革也在不斷進(jìn)行。因此在今后發(fā)展的過程中我國可以圍繞乙酰乙酸乙酯法來進(jìn)行創(chuàng)新與發(fā)展，可以從中間環(huán)節(jié)著手，對這一合成方法做出進(jìn)一步優(yōu)化，從而提高頭炮類抗生素的經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性，為今后醫(yī)療事業(yè)發(fā)展奠定有力基礎(chǔ)。

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