劉元芬 王亞晶 周詠梅 陳海燕

中圖分類號 R944.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0548-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.23

摘 要 目的：為納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度測定方法及體內(nèi)外相關(guān)性評價提供參考。方法：以“納米給藥系統(tǒng)”“體外藥物釋放”“體內(nèi)外相關(guān)性”“Nanoparticles”“Drug release”“in vitro-in vivo correlation”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2001年-2018年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，從納米給藥系統(tǒng)藥物體外釋放測定的挑戰(zhàn)、藥物體外釋放度測定的主要方法、體外釋放度的數(shù)學(xué)模型擬合以及體外釋放-體內(nèi)行為相關(guān)性研究等3個方面進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)4 318篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。目前納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度研究面臨的挑戰(zhàn)主要來源于納米粒徑的多樣性和不均勻性、體內(nèi)釋放過程的多重性以及在體內(nèi)易受到各種蛋白的影響等。納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的主要測定方法有透析法、離心法、流通池法、凝膠法、加壓超濾法、擴(kuò)散池法和原位法等，各有一定的優(yōu)缺點。目前針對納米給藥系統(tǒng)中藥物的體外釋放動力學(xué)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行系統(tǒng)研究的文獻(xiàn)較少，對其進(jìn)行體外釋放-體內(nèi)行為相關(guān)性研究的文獻(xiàn)也較少。今后可通過在藥物體外釋放測定的介質(zhì)溶液中引入體內(nèi)蛋白、在釋放測定過程中設(shè)計模擬納米給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性、控制測定裝置孔隙大小等方面減小對粒徑的影響，使納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的測定方法更加完善；通過進(jìn)一步體外釋藥模型擬合、體內(nèi)外相關(guān)性研究，使納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放更好地預(yù)測其體內(nèi)行為。

關(guān)鍵詞 納米給藥系統(tǒng)；藥物體外釋放；體內(nèi)外相關(guān)性

納米給藥系統(tǒng)主要包括納米晶、納米脂質(zhì)體、納米粒、納米乳、膠束、納米晶等多種類型，其粒徑范圍一般在10～1 000 nm 之間。與片劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型比較，納米給藥系統(tǒng)的優(yōu)點在于：粒徑小，更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮療效；比表面積大，可連接的功能基團(tuán)和活性中心多，可以同時實現(xiàn)治療與療效跟蹤；大部分載體材料性能優(yōu)越，可生物降解；經(jīng)注射進(jìn)入體內(nèi)后可將藥物輸送到人體特定的靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或者細(xì)胞內(nèi)組織，從而降低藥物毒副作用[1]。納米給藥系統(tǒng)以其獨特的優(yōu)點為疾病的診斷、治療和預(yù)防提供了非常重要的應(yīng)用途徑，也取得了顯著的進(jìn)步，越來越多的藥物被制成納米給藥系統(tǒng)在臨床使用[2]。藥物體外釋放度是指藥物在規(guī)定條件下從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等中釋放的速度和程度，其是評價納米給藥系統(tǒng)質(zhì)量的重要指標(biāo)。通過測定納米給藥系統(tǒng)的藥物體外釋放度，并建立體內(nèi)外釋放相關(guān)數(shù)學(xué)模型來研究其體內(nèi)外的相關(guān)性，以預(yù)測其體內(nèi)行為、控制其質(zhì)量[3]?！睹绹幍洹酚?970年開始就已經(jīng)建立了如片劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型溶出度/釋放度的測定方法和標(biāo)準(zhǔn)[4]。然而迄今為止，雖然已經(jīng)有許多納米給藥系統(tǒng)的藥物上市，但卻沒有任何藥典記載此類劑型的藥物釋放度的測定方法及評價其體內(nèi)外相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。鑒于此，筆者以“納米給藥系統(tǒng)”“體外藥物釋放”“體內(nèi)外相關(guān)性”“Nanoparticles”“Drug release”“ in vitro-in vivo correlation”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2001年-2018年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)4 318篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。本文從納米給藥系統(tǒng)的藥物體外釋放測定的挑戰(zhàn)、藥物體外釋放度測定的主要方法、體外釋放度的數(shù)學(xué)模型擬合以及體外釋放-體內(nèi)行為相關(guān)性研究等3個方面進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為納米給藥系統(tǒng)的深入研究提供參考。

1 納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放測定的挑戰(zhàn)

與片劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型比較，納米給藥系統(tǒng)中藥物的體外釋放測定遇到的困難主要來源于以下幾個方面。

1.1 納米給藥系統(tǒng)粒徑的多樣性和不均勻性

由于納米給藥系統(tǒng)的粒徑非常小，從釋放介質(zhì)中分離納米給藥系統(tǒng)非常困難，而《美國藥典》收載的第一法（籃法）和第二法（槳法）測定藥物釋放度時會在取樣過程中造成納米給藥系統(tǒng)的損失，使得到的釋放度數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，因此也不適合該類藥物體外釋放度的測定。同時，納米給藥系統(tǒng)的粒徑為平均粒徑或分布粒徑，有時粒徑過小的粒子在測定時往往會被忽略[7]，這也給釋放度的測定帶來了一定的困難。

1.2 體內(nèi)釋放過程的多重性

大部分納米給藥系統(tǒng)的釋放過程通常分為兩步：首先在體循環(huán)的血液中釋放部分藥物，然后到達(dá)靶器官或靶組織后在該器官或組織的環(huán)境下釋放藥物[8]。但有的靶向納米給藥系統(tǒng)要求在第一步過程中不釋放藥物，而直接在靶器官或靶組織釋放藥物。納米給藥系統(tǒng)中藥物釋放的條件（體液的體積、pH、溫度等）可隨釋放過程中環(huán)境的變化而變化。因此，納米給藥系統(tǒng)中藥物體內(nèi)釋放的過程及環(huán)境更為復(fù)雜，體外模擬體內(nèi)釋放有較大難度。

1.3 在體內(nèi)易受到各種蛋白的影響

進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的納米粒，尤其是疏水性納米粒，更易吸附體內(nèi)蛋白，并與蛋白分子發(fā)生相互作用，在粒子的表面形成納米粒-蛋白冠[9]。目前有研究表明，納米粒吸附蛋白冠后改變了納米粒原有的粒徑、分散性及表面電荷，影響了納米粒的細(xì)胞吞噬、體內(nèi)循環(huán)時間、藥物的釋放等[10]。當(dāng)納米粒外周形成蛋白冠后，藥物的釋放速度可能會顯著減慢。有文獻(xiàn)報道，多孔納米硅納米粒形成蛋白冠后，引入聚乙二醇（PEG）基團(tuán)可影響藥物的釋放，模型藥物多柔比星在沒有PEG基團(tuán)時其納米二氧化硅納米粒的釋放速度比具有PEG基團(tuán)的納米粒釋放速度快[11]。但由于對納米粒-蛋白冠的研究不夠深入，其如何影響藥物的釋放、有什么樣的規(guī)律以及如何影響體內(nèi)外釋放行為等尚不得而知[11-12]。

1.4 其他影響

影響納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度測定的因素還有納米載體材料的自身降解[13]。如果載體材料自身降解，藥物的釋放不再僅僅是藥物從載體中的擴(kuò)散釋放，還包括載體材料溶蝕對釋放度的影響。有時，有的納米給藥系統(tǒng)藥物在循環(huán)中并不需要釋放[14]，而是直接被靶細(xì)胞吸收發(fā)揮療效，這也給納米給藥系統(tǒng)中藥物釋放的測定帶來了一定的難度。

通過模擬體內(nèi)藥物環(huán)境，體外實驗才可以很好地預(yù)測藥物的體內(nèi)行為。因此，在未來體外釋放度測定中應(yīng)充分考慮納米給藥系統(tǒng)體內(nèi)行為的復(fù)雜性，尤其是納米粒-蛋白冠等的影響，將有助于建立測定體外釋放度的標(biāo)準(zhǔn)。

2 納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度測定的主要方法

為了確保納米給藥系統(tǒng)的安全使用，測定納米給藥系統(tǒng)中藥物的體外釋放度，并觀察納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放行為是非常必要的。目前，測定納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的主要方法有透析法、離心法、流通池法、凝膠法等。

2.1 透析法

透析法是測定納米給藥系統(tǒng)藥物體外釋放度最常見的方法。據(jù)統(tǒng)計，在90篇測定納米給藥系統(tǒng)藥物釋放度的文獻(xiàn)中，有40篇采用透析法[15]；主要包括正相透析法[16-17]、反相透析法[16-17]和綜合透析法[18-20]。透析法主要使用透析袋或者透析裝置來測定藥物的體外釋放度，透析袋常用材質(zhì)主要有再生纖維素、纖維素酯和聚偏二氟乙烯。目前，美國Spectrum公司開發(fā)了一系列不同容積、不同截留分子量的商業(yè)透析裝置，使透析法測定藥物的體外釋放度更加便捷、精確。

正相透析法是將載有藥物的納米給藥系統(tǒng)混懸液放入一定截留分子量的透析袋中，透析袋的體積一般為1～10 mL。將透析袋置于較大體積的釋放介質(zhì)中（漏槽條件，體積一般為30～100 mL）攪拌或者翻轉(zhuǎn)，然后在一定的時間間隔取出一定體積溶液以測定藥物釋放度。由于透析袋內(nèi)外存在濃度差，使得透析袋內(nèi)的藥物逐漸擴(kuò)散到釋放介質(zhì)中，從而得出藥物釋放量隨時間變化的規(guī)律；同時，為了更好地模擬體內(nèi)環(huán)境，往往需要振蕩、攪拌或旋轉(zhuǎn)使釋放介質(zhì)處于動態(tài)的過程。該方法有利于透析膜外釋放介質(zhì)的交換，可避免樣品處理過程中納米給藥系統(tǒng)微粒的損失和釋放介質(zhì) pH 的改變等。

然而有文獻(xiàn)報道，正相透析法中透析袋內(nèi)的游離藥物難以滿足漏槽條件，使藥物的釋放受到了相應(yīng)的影響[21]，因此需要采用反相透析法測定納米給藥系統(tǒng)中藥物的體外釋放度。反相透析法是指將納米給藥系統(tǒng)藥物置于透析袋外的釋放介質(zhì)中，使藥物充分處于漏槽條件并在透析袋外釋放，然后擴(kuò)散到透析袋中，再從透析袋內(nèi)取出一定體積溶液以測定體外釋放度。Wang JX等[22]采用反相透析法，以含有0.3%胰酶的磷酸鹽緩沖液（PBS，pH 7.4）為釋放介質(zhì)，在37 ℃的溫度下測定了載藥脂質(zhì)納米粒的體外釋放度。

也有文獻(xiàn)報道采用綜合透析法進(jìn)行納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的測定[23]。綜合透析法是指透析法結(jié)合轉(zhuǎn)籃法、槳法測定釋放度的方法。在這種方法中將轉(zhuǎn)籃法中的“籃”替換為密封的透析膜，或者將一定孔隙的透析袋系在槳或籃上，并將納米給藥系統(tǒng)藥物置于透析袋中，然后每隔一定時間于溶出杯中取出相應(yīng)的藥物釋放溶液以測定體外釋放度。

雖然透析法簡單易行，透析膜的存在能較好地分離游離藥物及納米給藥系統(tǒng)，但是在實際應(yīng)用中仍然存在一定的局限性，比如存在透析膜孔隙大小不適合導(dǎo)致釋放時間延遲、釋放的藥物逆載入透析袋、藥物在透析膜層發(fā)生沉積以及方法重復(fù)性差等問題。Abdel-Mottaleb MM等[18]在文獻(xiàn)中報道了采用透析法測定藥物的釋放，認(rèn)為透析膜孔隙大小應(yīng)該大于納米給藥系統(tǒng)的粒徑，而且應(yīng)大于藥物分子的100倍。Modi S等[20]建立了數(shù)學(xué)公式來闡述藥物的釋放速率及藥物與透析膜相互作用的關(guān)系，旨在減少藥物逆載入透析袋的現(xiàn)象。

2.2 離心法

離心法是一種根據(jù)粒子與游離藥物比重、所受到的離心力、沉降速度的不同來實現(xiàn)分離，然后通過測定上清液中游離藥物的濃度來測定藥物不同時間點釋放度的方法，可分為低速離心法和高速離心法等。離心法中，納米粒與釋放介質(zhì)充分接觸藥物，而不受透析膜的阻滯和滲透壓等的影響，因此該方法已廣泛用于納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的測定[5]。Amoozgar Z等[23]將紫杉醇納米粒與1 mL PBS混勻并密封于1.5 mL離心管中，在37 ℃恒溫箱旋轉(zhuǎn)一定時間，取出，以10 000 r/min 離心10 min，取0.9 mL上清液測定游離藥物釋放度；沉積物加入新鮮0.9 mL釋放介質(zhì)，重新混懸后繼續(xù)測定不同時間點的累積釋放度。為了補充計算納米粒的損失率，將一定量的納米粒稀釋為不同的濃度，在激光粒徑儀上測定并建立納米粒的個數(shù)標(biāo)準(zhǔn)曲線；每次離心取樣后，測定離心后上清液保留的粒子數(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算納米粒的濃度，最后得到粒子損失率。

雖然離心法中釋放介質(zhì)可充分接觸藥物，沒有受透析膜的影響，較適用于小樣品量的納米給藥系統(tǒng)中藥物釋放度的測定，但也存在一定局限性[24]：（1）測定過程中，往往不能完全收集納米粒，常造成納米粒的損失。尤其對于一些密度較低的粒子如納米脂質(zhì)體，即使增加轉(zhuǎn)速到一定程度也不能沉積所有粒子。這樣會影響下一個時間間隔藥物釋放度測定的準(zhǔn)確性，以致累積釋放度也不準(zhǔn)確。（2）離心法由于使用了較大離心力，會產(chǎn)生熱能而造成納米粒在容器底部的聚集結(jié)塊，要使納米粒重新分散測定釋放度較為困難。采用短時間、低溫（4 ℃）離心納米給藥系統(tǒng)以及超聲重新分散等方法可以降低溫度及壓力對納米粒的影響。（3）離心力的作用還可能會造成一些納米粒原有結(jié)構(gòu)的破壞，從而影響納米粒中藥物的釋放。

2.3 流通池法

流通池法是指采用恒定流速的釋放介質(zhì)長時間持續(xù)循環(huán)接觸納米給藥系統(tǒng)藥物，然后在一定時間內(nèi)通過儀器檢測釋放介質(zhì)中藥物釋放度的方法。該法主要依賴儀器設(shè)備來進(jìn)行取樣。其基本原理是通過泵的壓力從儲液泵中抽取釋放介質(zhì)，循環(huán)通過樣品池。釋放介質(zhì)通過流通池后使用自動取樣裝置按時間點進(jìn)行取樣，對取得的藥物溶液可在線測定其藥物體外釋放度。測定時大量的新鮮釋放介質(zhì)不斷地經(jīng)過被測樣品，使樣品隨時與新鮮釋放介質(zhì)接觸，從而使樣品藥物的釋放一直保持在適宜的漏槽條件，因此該方法適合溶解度非常小的藥物。該方法可動態(tài)測定藥物的釋放，能自動調(diào)節(jié)藥物的釋放介質(zhì)，因此能較好地模擬體內(nèi)環(huán)境，滿足釋放漏槽條件。但其局限是所需的釋放介質(zhì)較多，藥物檢測時的濃度較低，往往需要靈敏度很高的定量檢測設(shè)備；測定釋放的設(shè)備較為復(fù)雜、成本也較高；難以獲得穩(wěn)定流速；易受流通池中膜或者玻璃珠的影響[25]。

相比透析法和離心法，流通池法較少被文獻(xiàn)報道。Sievens-Figueroa L等[26]制備了灰黃霉素納米混懸液，并比較了轉(zhuǎn)籃法和流通池法測定該制劑體外釋放度的差別，結(jié)果顯示流通池法優(yōu)于轉(zhuǎn)籃法。Heng D等[27]制備了頭孢呋辛酯納米粒，并比較了4種釋放方法（槳法、轉(zhuǎn)籃法、流通池法和透析法）測定藥物的釋放行為，結(jié)果顯示通過流通池法中檢測到了藥物的突釋，表明該方法適合測定納米粒中藥物的釋放。

2.4 其他方法

2.4.1 凝膠法 凝膠法是指將納米粒子均勻混懸于水凝膠中，待水凝膠溶脹后形成大小均勻的孔隙，納米粒在藥物釋放時通過水凝膠孔隙擴(kuò)散到釋放介質(zhì)中，在一定的時間間隔取出一定量的釋放介質(zhì)，以測定藥物體外釋放度的一種方法。該方法操作簡單、重復(fù)性好。凝膠材料對某些藥物并未產(chǎn)生吸附作用，因此對于某些特殊藥物，可應(yīng)用該方法測定藥物的體外釋放度。Sun B等[28]將脂質(zhì)體包埋于瓊脂糖凝膠測定釋放度。該方法是將紫杉醇納米晶包埋于10%的PEG水凝膠中，將懸浮液在紫外線（365 nm）照射下使凝膠交聯(lián)10 min，然后加入1 mL含聚山梨酯的PBS釋放介質(zhì)，并于37 ℃振動孵育。在設(shè)置的時間點，取出整個釋放介質(zhì)，并另用1 mL新鮮釋放介質(zhì)蕩洗凝膠表面；將2 mL釋放介質(zhì)合并后測定釋放度，最后將1 mL新鮮PBS釋放介質(zhì)加入到基質(zhì)中以進(jìn)一步測定釋放度。筆者認(rèn)為形成的大小均勻孔隙的凝膠介質(zhì)在釋放過程中并不會降解，而且可有效地克服透析法和離心法的局限性。

2.4.2 加壓超濾法 加壓超濾法是使用高壓裝置和透析膜分離來測定納米給藥系統(tǒng)中藥物釋放的一種方法。Boyd BJ [29]比較了采用加壓超濾法測定脂溶性藥物Diazepam納米立方液晶的體外釋放度，認(rèn)為加壓超濾法測定藥物的體外釋放度優(yōu)于透析法，避免了透析法由于透析袋的阻滯作用而使釋放滯后的現(xiàn)象，并認(rèn)為加壓超濾法可作為一種常規(guī)方法推廣到其他納米給藥系統(tǒng)藥物。Wallace SJ等[30]比較了透析法、離心法和加壓透析法測定納米脂質(zhì)體中藥物多黏菌素的釋放度，結(jié)果顯示采用離心法時上清液中脂質(zhì)體保留較多，達(dá)到2.9%；而采用常壓透析法時由于藥物不能很好地從透析膜中擴(kuò)散出來，在測定藥物釋放度時則出現(xiàn)藥物緩慢釋放現(xiàn)象，最后研究者認(rèn)為加壓透析法更適合測定納米給藥系統(tǒng)中藥物的體外釋放度。

2.4.3 擴(kuò)散池法 擴(kuò)散池法是指采用擴(kuò)散池裝置，使用透析膜來測定納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的一種方法。Franz擴(kuò)散池、Valia-Chien水平擴(kuò)散池和流通擴(kuò)散池常被用來測定納米給藥系統(tǒng)的藥物體外釋放度。測定時，樣品池中放置納米給藥系統(tǒng)混懸液，接收池為釋放介質(zhì)儲存處，在不同時間點于接收池內(nèi)取樣測定釋放度，并同時補充新鮮釋放介質(zhì)。Orasugh JT等[31]使用Franz擴(kuò)散池和醋酸纖維素膜測定酮咯酸氨丁三醇從納米復(fù)合材料中的釋放度，結(jié)果顯示在8 h內(nèi)藥物累積釋放了80%。同樣，Andreani T等[32]采用Franz擴(kuò)散池法測定PEG包覆的二氧化硅納米粒給藥系統(tǒng)中胰島素的體外釋放度，將pH 6.8的PBS或pH 2.0的鹽酸/氯化鉀緩沖液用作接收池的接收釋放介質(zhì)，溫度保持在37 ℃，將300 mL納米粒（15 mg）應(yīng)用于含有7 mL緩沖液的供體隔室進(jìn)行測定，結(jié)果顯示胰島素的釋放在pH 2.0和pH 6.8的溶液中無顯著性差異（P>0.05）。

2.4.4 原位法 原位法是一種在線檢測納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的一種方法。由于工業(yè)自動檢測系統(tǒng)的興起，研究者可在線檢測納米給藥系統(tǒng)中藥物的體外釋放度，如采用比濁法[33]、激光衍射法[34]、電化學(xué)法[35]等檢測納米給藥系統(tǒng)藥物的體外釋放度。這些方法不會影響藥物的釋放、造成微粒的損失，可直接測定藥物的體外釋放度，但其局限為藥物釋放的變化可能不會與響應(yīng)值一一對應(yīng)，響應(yīng)靈敏度偏低。

迄今為止，測定納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放度的方法很多，但是各種方法具有各自的優(yōu)缺點，在方法選擇的過程中應(yīng)充分考慮納米給藥系統(tǒng)的類型以及釋放的條件等。針對不同納米給藥系統(tǒng)選擇合適的方法能更好地控制納米給藥系統(tǒng)中藥物的質(zhì)量及預(yù)測其體內(nèi)釋放行為。

3 體外釋放度數(shù)學(xué)模型的擬合及體外釋放-體內(nèi)行為相關(guān)性研究

3.1 數(shù)學(xué)模型的擬合

目前，藥物體外釋放動力學(xué)的常用數(shù)學(xué)模型主要包括零級動力學(xué)模型、一級動力學(xué)模型、Higuchi模型、Weibull模型等。納米給藥系統(tǒng)動力學(xué)模型的建立對闡述其體外釋放的機制非常重要。Barzegar-Jalali M 等[36]對文獻(xiàn)報道的32種藥物的106個納米給藥系統(tǒng)（主要包括納米粒、納米囊、納米晶和納米乳）藥物的體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行了13種動力學(xué)數(shù)學(xué)模型擬合，結(jié)果Reciprocal powered time模型為納米給藥系統(tǒng)藥物體外釋藥的最佳動力學(xué)模型，其次為Weibull 模型及Logistic模型。Zeng L等[37]建立納米脂質(zhì)體的體外釋放模型時結(jié)合藥物本身釋放情況及藥物與載體的相互作用，提出三維動力學(xué)體外釋放模型更加適合納米給藥系統(tǒng)藥物體外釋放的模型擬合；進(jìn)一步在不同的納米給藥系統(tǒng)藥物中進(jìn)行試驗后，認(rèn)為該種模型適合多種納米給藥系統(tǒng)藥物的擬合，而且簡單、易推廣。

3.2 納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放-體內(nèi)相關(guān)性研究

體內(nèi)外相關(guān)性是指用一種數(shù)學(xué)模型描述藥物體外釋放行為與藥物體內(nèi)響應(yīng)（如血藥濃度或者藥物的吸收量）的相關(guān)性。建立納米給藥系統(tǒng)中藥物體內(nèi)外相關(guān)性，可通過體外釋放很好地預(yù)測藥物在體內(nèi)的行為，減少臨床用藥的風(fēng)險[38]。由于納米給藥系統(tǒng)中藥物體內(nèi)行為的復(fù)雜性，體內(nèi)外相關(guān)性的研究也相對較少。Jain P等[11]提出體內(nèi)外相關(guān)性建立的困難可能是因為沒有考慮納米粒-蛋白冠對體內(nèi)納米給藥系統(tǒng)中藥物釋放的影響。

Kumar R等[39]觀察了吲哚美辛納米粒的體外釋放（透析袋法）與Wagner-Nelson法擬合的大鼠體內(nèi)藥物血藥濃度的相關(guān)性，認(rèn)為兩者為A級點對點線性相關(guān)，R2大于0.981，提示納米給藥系統(tǒng)中藥物體外的釋放與藥物體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性良好，藥物體外釋放曲線可以預(yù)測體內(nèi)行為。Tiwari R等[40]認(rèn)為，辛伐他汀納米粒藥物體外釋放與體內(nèi)藥物吸收數(shù)據(jù)的相關(guān)性為A級點對點線性相關(guān)，R2大于0.941，提示兩者相關(guān)性良好。

由于臨床試驗的成本高、風(fēng)險大，而建立體內(nèi)外試驗的相關(guān)性可通過體外試驗預(yù)測體內(nèi)行為，故這已成為目前研究的熱點。然而，由于納米給藥系統(tǒng)藥物體內(nèi)釋藥的復(fù)雜性，體外試驗所建立的釋放方法不能完全模擬體內(nèi)行為，以致體內(nèi)外的相關(guān)性研究較少。因此，建立體內(nèi)外相關(guān)性，還需要進(jìn)一步分析納米給藥系統(tǒng)藥物的體內(nèi)環(huán)境及藥物釋放的影響因素，以完善體外釋放測定方法。

4 結(jié)語

測定藥物體外釋放行為的最主要目的是建立體內(nèi)外相關(guān)性，預(yù)測藥物在體內(nèi)的行為，評價藥物的質(zhì)量。然而由于納米給藥系統(tǒng)本身結(jié)構(gòu)及體內(nèi)行為的復(fù)雜性，使各測定方法都具有一定的局限性，已有的體外釋放測定方法并不能完全模擬體內(nèi)環(huán)境，難以建立體內(nèi)外相關(guān)性[41]。在美國藥物科學(xué)家協(xié)會、美國FDA和美國藥典委員會聯(lián)合召開的“非腸道持續(xù)釋放及控制釋放系統(tǒng)質(zhì)量控制及實施”專題會議中，指出由于納米給藥系統(tǒng)的復(fù)雜性，目前并沒有非常合適的方法測定納米給藥系統(tǒng)藥物的釋放行為[8]。因此，筆者認(rèn)為在未來的研究中，可通過在藥物體外釋放測定的釋放介質(zhì)中引入體內(nèi)蛋白、在釋放測定過程中設(shè)計模擬納米給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性、通過控制測定裝置孔隙大小等方面減小對粒徑的影響，使納米給藥系統(tǒng)中藥物體外釋放的測定方法更加完善；同時，通過進(jìn)一步完善體外釋藥模型擬合、體內(nèi)外相關(guān)性研究，使藥物體外釋放能更好地預(yù)測其體內(nèi)行為。納米給藥系統(tǒng)藥物體外釋放度測定標(biāo)準(zhǔn)的建立是納米給藥系統(tǒng)藥物商業(yè)化亟需解決的問題，釋放標(biāo)準(zhǔn)的建立將為納米給藥系統(tǒng)藥物更好地應(yīng)用于臨床診斷、治療和預(yù)防人類疾病提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-05-25 修回日期：2018-12-25）

（編輯：余慶華）