何淼泉 王繼生 肖京平 王昀子 劉陽(yáng) 郭濠寧

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)他噴他多速釋劑（Tap IR）用于緩解拇囊炎術(shù)后中重度急性疼痛的有效性與安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集Tap IR（試驗(yàn)組）對(duì)比羥考酮速釋劑或安慰劑用于緩解拇囊炎術(shù)后中重度急性疼痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)RCT，共計(jì)2 378例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者48 h疼痛緩解總值（TOTPAR48）顯著高于對(duì)照組 [MD=35.60，95%CI（27.31，43.88），P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中使用50 mg[MD=28.68，95%CI（18.18，39.17），P<0.00 001]、75 mg[MD=39.97，95%CI（34.21，45.73），P<0.00 001]、100 mg[MD=38.50，95%CI（1.46，75.54），P=0.04]患者的TOTPAR48顯著高于對(duì)照組；試驗(yàn)組中使用75 mg患者的TOTPAR48顯著高于使用50 mg者[MD=9.04，95%CI（4.31，13.77），P=0.000 2]。兩組患者補(bǔ)救藥物使用率（URM）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI（0.84，1.80），P=0.29]；亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中使用75 mg患者的URM顯著低于使用50 mg者[RR=0.62，95%CI（0.41，0.94），P=0.02]。試驗(yàn)組患者48 h疼痛強(qiáng)度差總值（SPID48）顯著低于對(duì)照組[MD=-18.96，95%CI（-37.28，-0.64），P=0.04]；亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中使用75 mg患者的SPID48顯著高于使用50 mg者[MD=21.66，95%CI（8.93，34.39），P=0.000 9]。兩組患者總體疼痛印象改變值（PGIC）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.95，95%CI（0.88，1.03），P=0.23]；亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中使用75 mg患者的PGIC顯著高于使用50 mg者[RR=1.07，95%CI（1.01，1.13），P=0.02]，顯著低于使用100 mg者[RR=0.86，95%CI（0.77，0.97），P=0.01]。試驗(yàn)組患者惡心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：Tap IR用于緩解拇囊炎術(shù)后中重度急性疼痛的療效與安全性均較好，且75 mg可能為其最佳用藥劑量。

關(guān)鍵詞 他噴他多速釋劑；羥考酮速釋劑；拇囊炎；術(shù)后；中重度急性疼痛；療效；安全性；Meta 分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Tapentadol Immediate-release Preparation for Relieving Moderate and Severe Acute Pain after Brachiocephalic Arteritis

HE Miaoquan1，WANG Jisheng1，XIAO Jingping1，WANG Yunzi2，LIU Yang1，GUO Haoning1（1. Dept. of Pharmacy， Mianyang Third People’s Hospital/Sichuan Mental Health Center， Sichuan Mianyang 621000， China； 2. Dept. of Pathology， Sichuan Science City Hospital， Sichuan Mianyang 621000， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Tapentadol immediate-release preparation （Tap IR） for relieving severe acute pain after brachiocephalic arteritis， and to provide evidence-based reference for rational drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， Medline， Cochrane library， CNKI， VIP， Wanfang database and American clinical trial database， randomized controlled trials （RCTs） about Tap IR （trial group） versus Oxycodone immediate-release preparation or placebo for relieving severe acute pain after brachiocephalic arteritis were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 6 RCTs were included， involving 2 378 patients. Results of Meta-analysis showed that 48 h total pain relief value （TOTPAR48） of trial group was significantly higher than control group [MD=35.60，95%CI（27.31， 43.88）， P<0.000 01]. Results of sub-group analysis showed that TOTPAR48 of trial group using Tap IR 50 mg [MD=28.68， 95%CI （18.18， 39.17），P<0.00 001]， 75 mg [MD=39.97， 95%CI （34.21， 45.73）， P<0.000 01] and 100 mg[MD=38.50， 95%CI（1.46， 75.54），P=0.04] were significantly higher than control group； TOTPAR48 of patients who received Tap IR 75 mg were significantly higher than patients who received Tap IR 50 mg [MD=9.04，95% CI（4.31， 13.77），P=0.000 2]. There was no statistical significance in the utilization rate of rescue medicine （URM） between 2 groups [RR=1.23，95% CI（0.84， 1.80），P=0.29]. Subgroup analysis showed that URM in patients who received Tap IR 75 mg was significantly lower than those receiving Tap IR 50 mg [RR=0.62，95%CI（0.41， 0.94），P=0.02]. The total difference of 48 h pain intensity （SPID48） in trial group was significantly lower than control group [MD=-18.96，95%CI（-37.28，-0.64），P=0.04]. Subgroup analysis showed that SPID48 in patients who received Tap IR 75 mg was significantly higher than those receiving Tap IR 50 mg [MD=21.66，95%CI（8.93， 34.39），P=0.000 9]. There was no statistical significance in the total change of pain impression （PGIC） between 2 groups [RR=0.95，95%CI（0.88， 1.03），P=0.23]. Subgroup analysis showed that PGIC in patients who received Tap IR 75 mg was significantly higher than those receiving Tap IR 50 mg [RR=1.07，95%CI（1.01， 1.13），P=0.02] but significantly lower than those receiving Tap IR 100 mg [RR=0.86，95%CI（0.77， 0.97），P=0.01]. The incidence of nausea， vomiting， constipation， dizziness and headache in trial group were significantly lower than control group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Tap IR shows good therapeutic efficacy and safety for severe acute pain after brachiocephalic arteritis， and the efficacy of Tap IR might be better when the dose of Tap IR is 75 mg.

KEYWORDS Tapentadol immediate-release preparation； Oxycodone immediate-release preparation； Brachiocephalic arteritis； Post-operative； Moderate and severe acute pain； Therapeutic efficacy； Safety； Meta-analysis

手術(shù)后的患者常受到中重度急性疼痛的困擾，若治療不善很可能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性或混合性疼痛，從而增加如深靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，術(shù)后中重度疼痛的治療是臨床亟待解決的問(wèn)題[1-3]。

目前，治療中重度疼痛的藥物主要為阿片類藥物，如羥考酮、嗎啡、哌替啶等，但該類藥物因不良反應(yīng)較多，如惡心、嘔吐、便秘、眩暈、嗜睡和頭痛等，而限制了其使用[4-6]。他噴他多速釋劑（Tap IR）是一種新型的中樞型鎮(zhèn)痛藥物，其鎮(zhèn)痛效果與阿片類藥物相似，但不良反應(yīng)更少[7]。有研究顯示，Tap IR用于拇囊炎術(shù)后中重度急性疼痛的鎮(zhèn)痛效果與羥考酮速釋劑（Oxy IR）相似，且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低[7]。但也有研究者對(duì)Tap IR的有效性和安全性提出了不同的看法[8-9]。為此，本研究采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了Tap IR用于緩解拇囊炎術(shù)后中重度急性疼痛的有效性與安全性，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）及美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 拇囊炎術(shù)后經(jīng)疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）測(cè)定為中重度疼痛的患者；各組例數(shù)≥10例；患者年齡≥16歲，性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予Tap IR（50或75或100 mg）；對(duì)照組患者給予Oxy IR（10或15 mg）或安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ① 48 h疼痛緩解總值（TOTPAR48）；②補(bǔ)救藥物使用率（URM）；③48 h疼痛強(qiáng)度差總值（SPID48）；④患者總體疼痛印象改變值（PGIC）；⑤不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未采用盲法隨機(jī)分配的文獻(xiàn)；②非臨床試驗(yàn)；③綜述、會(huì)議報(bào)道；④使用劑量為非固定劑量，數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“他噴他多”“速釋劑”“整形”“拇指外翻”“拇囊炎”“疼痛”；英文檢索詞為“Tapenta- dol”“Immediate release”“Orthopedic”“Hallux valgus”“Bunionectomy”“Pain”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年5月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，若遇分歧則由第三位研究者協(xié)助裁定。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、患者年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、隨機(jī)化隱藏（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、是否盲法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、撤出或退出（描述1分、未描述0分）；總分為7分，0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)型變量以均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用χ 2檢驗(yàn)或I 2對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)178篇，排除重復(fù)發(fā)表、綜述、會(huì)議文獻(xiàn)、非RCT文獻(xiàn)后，最終納入6篇文獻(xiàn)[8-9，11-14]，共計(jì)2 378例患者，其中試驗(yàn)組1 419例，對(duì)照組959例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

6項(xiàng)研究[8-9，11-14]均為RCT，均提及隨機(jī)化隱藏、雙盲、撤出或退出試驗(yàn)的患者例數(shù)及原因；4項(xiàng)研究[9，11 ，13-14]未描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生；6項(xiàng)研究[8-9，11-14]均為高質(zhì)量研究。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TOTPAR48 6項(xiàng)研究[8-9，11-14]均報(bào)道了TOTPAR48，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TOTPAR48顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=35.60，95%CI（27.31，43.88），P<0.000 01]，詳見(jiàn)表3。

3 討論

他噴他多為一種雙重機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，具有μ受體激動(dòng)作用和去甲腎上腺素再攝取抑制作用，因此在用于緩解拇囊炎術(shù)后急性疼痛方面可能具有較好的有效性和安全性[15]。本研究對(duì)Tap IR用于緩解拇囊炎術(shù)后急性中重度疼痛的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以分析該藥的臨床作用，同時(shí)嘗試得出其用于緩解拇囊炎術(shù)后中重度急性疼痛的最佳用藥劑量。

本研究結(jié)果顯示，Tap IR用于緩解拇囊炎術(shù)后急性中重度疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛效果，且Tap IR 75、100 mg能達(dá)到與Oxy IR相似的鎮(zhèn)痛效果。安全性方面，與Oxy IR相比，Tap IR 50 mg在消化系統(tǒng)耐受性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，而Tap IR 75 mg在部分消化系統(tǒng)耐受性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；但在神經(jīng)系統(tǒng)耐受性方面3種劑量的Tap IR均無(wú)顯著性優(yōu)勢(shì)，且以Tap IR 100 mg耐受性較差，提示Tap IR 75 mg可能是用于緩解拇囊炎術(shù)后急性中重度疼痛的最佳用藥劑量，同時(shí)提示在使用該藥前需對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行評(píng)估。

本研究局限性：（1）納入文獻(xiàn)雖然均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，但各研究中患者組間例數(shù)存在較大差異，且樣本量較小，可能會(huì)具有一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）納入的研究均為外文文獻(xiàn)，納入的患者基線資料可能與國(guó)內(nèi)患者存在差異。因此，本文所得結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-08-27 修回日期：2019-02-20）

（編輯：陳 宏）