中圖分類號 R441.9；R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0207-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.13

摘 要 目的：觀察內(nèi)毒素親和吸附劑SPV對失血性休克模型大鼠腸壁通透性與細(xì)菌移位的影響。方法：將85只雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常組（5只）、休克組（每時(shí)間點(diǎn)各5只，共20只）以及SPV低、中、高劑量組（將蒙脫石散0.3 g、硫酸多黏菌素B 0.5 mg、維生素B6 5 mg溶于生理鹽水中制成總體積為5 mL的SPV溶液，即為低劑量；中、高劑量藥物成分是低劑量的2、3倍。各劑量組每時(shí)間點(diǎn)各5只，共60只），各給藥組大鼠分別灌胃SPV溶液5、10、15 mL，正常組和休克組大鼠灌胃生理鹽水5 mL，均給藥1次。末次給藥30 min后，除正常組外其余各組大鼠均通過股動脈插管放血術(shù)復(fù)制失血性休克模型。于復(fù)蘇后1、4、8、16 h分別檢測各組大鼠血清中二胺氧化酶（DAO）、內(nèi)毒素、D-乳酸的活性或含量以及計(jì)算腸道細(xì)菌移位陽性率。結(jié)果：與正常組比較，休克組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血清DAO活性均顯著增強(qiáng)，血清內(nèi)毒素、D-乳酸的含量以及腸道細(xì)菌移位陽性率均顯著升高（P<0.05）。與休克組比較，SPV各劑量組大鼠血清DAO活性（1～16 h各時(shí)間點(diǎn)）均顯著減弱，血清內(nèi)毒素、D-乳酸的含量（1～16 h各時(shí)間點(diǎn)）以及腸道細(xì)菌移位陽性率（SPV低劑量組4～16 h各時(shí)間點(diǎn)，SPV中、高劑量組1～16 h各時(shí)間點(diǎn)）均顯著降低（P<0.05），且SPV中、高劑量組上述指標(biāo)（1～16 h各時(shí)間點(diǎn)）均顯著低于SPV低劑量組（P<0.05）；而SPV中、高劑量組上述指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：內(nèi)毒素親和吸附劑SPV可劑量依賴性地改善失血性休克模型大鼠的腸壁通透性，并抑制細(xì)菌移位。這種作用與其降低血清內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸的活性或含量，下調(diào)腸道細(xì)菌移位陽性率有關(guān)。

關(guān)鍵詞 失血性休克；二胺氧化酶；內(nèi)毒素；D-乳酸；腸壁通透性；細(xì)菌移位；大鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of endotoxin affinity adsorbent SPV on intestinal permeability and bacterial translocation in hemorrhagic shock model rats. METHODS： Totally 85 male SD rats were randomly divided into normal group （5 rats）， shock group （each 5 rats at each time point， 20 rats in total）， SPV low-dose， medium-dose and high-dose groups （Montmorillonite powder 0.3 g， Polymyxin B sulfate 0.5 mg， Vitamin B6 5 mg dissolved in normal saline to obtain SPV solution 5 mL， as low dose； medium and high dose were 2 or 3 times as high as low dose. Each 5 rats of each group at each time point， 60 rats in total）. Administration groups were given SPV solution intragastrically 5， 10， 15 mL once， respectively； normal group and shock group were given normal saline 5 mL intragastrically once. Thirty minutes after last medication， other groups received femoral artery catheterization and bleeding to induce hemorrhagic shock model， except for normal group. The activities or contents of diamine oxidase （DAO）， endotoxin and D-lactic acid， positive rates of intestinal bacterial translocation were detected in each group at 1， 4， 8， 16 h after recovery. RESULTS： Compared with normal group， the activities of DAO of rats in shock group were enhanced significantly， and the serum contents of endotoxin and D-lactic acid were increased significantly （P<0.05）. Compared with shock group， the activities of DAO were decreased significantly in SPV groups （at each time point during 1-16 h）； the serum contents of endotoxin and D-lactic acid （at each time point during 1-16 h）， positive rates of intestinal bacterial translocation （SPV low-dose group at each time point during 4-16 h， SPV medium-dose and high-dose groups at each time point during 1-16 h） were decreased significantly （P<0.05）. Above indexes in SPV medium-dose and high-dose groups （at each time point during 1-16 h） were significantly lower than those of SPV low-dose group （P<0.05）. There was no statistical significance in above indexes between SPV medium-dose group and high-dose group （P>0.05）. CONCLUSIONS： The endotoxin affinity adsorbent SPV can improve the permeability of the intestinal wall and inhibit bacterial translocation in hemorrhagic shock model rats in dose-dependent manner. The effects of which may be associated with reducing the activities or contents of serum DAO， endotoxin， D-lactic acid， and down-regulating the positive rate of bacterial translocation.

KEYWORDS Hemorrhagic shock； Diamine oxidase； Endotoxin； D-lactic acid； Intestinal permeability； Bacterial translocation； Rats

腸道是人體內(nèi)最大的貯菌場所和內(nèi)毒素庫[1]。在正常生理狀態(tài)下，腸道黏膜可阻止腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移至腸循環(huán)中[2]。但腸道對機(jī)體缺血反應(yīng)敏感，當(dāng)發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)可使上述腸道屏障功能受到損傷，使得細(xì)菌和內(nèi)毒素穿越腸黏膜屏障播散至腸系膜淋巴結(jié)和全身器官，這一過程被稱為細(xì)菌移位[2-3]。細(xì)菌移位可誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，而這又是失血性休克后繼發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）與多器官衰竭（MOF）的重要原因之一[4]。因此，在失血性休克發(fā)生時(shí)對腸道進(jìn)行有效保護(hù)，對防止腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位、減輕由于缺血造成的機(jī)體損傷具有積極意義。

已有研究證實(shí)，降低創(chuàng)傷失血性休克高病死率的關(guān)鍵在于抑制全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）向MODS發(fā)展[5]。相關(guān)拮抗炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素是近年創(chuàng)傷腸道保護(hù)的研究方向之一。由于內(nèi)毒素為大分子聚合物（1 000 kDa），單純通過透析很難將其有效清除，故目前多采用吸附劑（活性炭、樹脂、免疫吸附劑）的方法來清除內(nèi)毒素[6]，而上述吸附劑存在生產(chǎn)工藝復(fù)雜、藥源少、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)[7]，故開展新型吸附劑的研究很有意義。鑒于此，本研究以蒙脫石散（Smecta）、多黏菌素B（Polymyxin B）、維生素B6（Vitamin B6）為原料，制成新型內(nèi)毒素親和吸附劑（簡稱“SPV”），并初步探討其對失血性休克模型大鼠腸壁通透性和腸源性細(xì)菌移位的影響，以期為早期創(chuàng)傷失血性休克相關(guān)的細(xì)菌移位研究提供參考。

1 材料

1.1 儀器

BL-410型生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；A120S型電子天平（德國Sartorius公司）；SABA-18型全自動生化分析儀（意大利GNR公司）；3MK型離心機(jī)（美國Sigma公司）；E-200型生物光學(xué)攝影顯微鏡（日本Nikon公司）；恒宇電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠）；UV1901型雙光分光光度計(jì)（上海棱光技術(shù)有限公司）；SP-1920型紫外-可見分光光度計(jì)（上海光譜儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

蒙脫石散[商品名：思密達(dá)，博福-益普生（天津）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000690，規(guī)格：3 g]；注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格：50 mg ∶ 50萬單位）；維生素B6注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13021022，規(guī)格：2 mL ∶ 0.1 g]；乳酸鈉林格注射液（安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20043020，規(guī)格：500 mL ∶ 乳酸鈉1.55 g、氯化鈉3.0 g、氯化鉀0.15 g、氯化鈣0.10 g）；10%水合氯醛（青島宇龍海藻有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022673，規(guī)格：100 mL ∶ 100 g）；肝素鈉注射液（常州千紅生化制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022088，規(guī)格：2 mL ∶ 12 500單位）；普通瓊脂培養(yǎng)基（上海華康科技開發(fā)公司，批號：20140628）；D-乳酸檢測試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：H20019002）；二胺氧化酶（DAO）和內(nèi)毒素試劑盒（上海星科生物科技有限公司，批號分別為H20030890、H20053009）；其余試劑均為分析純，水為超純水。

1.3 動物

SPF級健康雄性SD大鼠85只，（6.2±2.7）周齡，體質(zhì)量（300±18）g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供[動物使用合格證號：SCXK-（京）2013-0009]。所有大鼠均分籠適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d，室溫控制為20～25 ℃，濕度為55%，晝夜更替周期為12 h。

2 方法

2.1 SPV溶液的制備

精密稱取蒙脫石散0.3 g、硫酸多黏菌素B 0.5 mg（相當(dāng)于0.5萬單位）和維生素B6 5 mg，溶于適量生理鹽水中，得蒙脫石散、硫酸多黏菌素B、維生素B6質(zhì)量濃度分別為60、0.1、1 mg/mL的SPV溶液（總體積為5 mL），即為SPV低劑量；其中、高劑量藥物成分是低劑量的2、3倍。上述劑量設(shè)置均參照2015年版《中國藥典》（二部）[8]規(guī)定，并按照人用臨床等效劑量換算而得。

2.2 分組與給藥

所有大鼠禁食、不禁水12 h后，隨機(jī)分為正常組（5只）、休克組[每時(shí)間點(diǎn)（1、4、8、16 h）各5只，共20只]以及SPV低、中、高劑量組[各劑量組每時(shí)間點(diǎn)（1、4、8、16 h）各5只，共60只]。給藥組大鼠均灌胃相應(yīng)藥物1次（分別灌胃“2.1”項(xiàng)下SPV溶液5、10、15 mL），正常組和休克組大鼠均灌胃生理鹽水5 mL 1次。

2.3 造模

末次給藥30 min后，除正常組外，其余各組大鼠均以10%水合氯醛麻醉，以仰臥位固定于手術(shù)臺上，暴露一側(cè)頸內(nèi)動、靜脈，連接生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，動態(tài)監(jiān)測大鼠的平均動脈壓（MAP）；同時(shí)，于顯微鏡下放置導(dǎo)管，注入肝素鈉注射液125單位/kg，暴露股動脈進(jìn)行動脈插管放血，在10 min內(nèi)使其MAP降至（35±5）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并維持，建立大鼠失血性休克模型。若休克狀態(tài)能穩(wěn)定[即大鼠存活且MAP維持在（35±5）mmHg]30 min則表明模型復(fù)制成功。隨后經(jīng)股靜脈緩慢回輸抽出的血液，并輸注放血量2倍的乳酸鈉林格注射液進(jìn)行復(fù)蘇（上述操作于20 min內(nèi)完成），監(jiān)測MAP恢復(fù)至休克前的90%。正常組大鼠進(jìn)行相同的手術(shù)操作，但是不放血、不回輸血液。

2.4 血清標(biāo)本的采集與相關(guān)指標(biāo)的檢測

分別于復(fù)蘇后的1、4、8、16 h時(shí)常規(guī)消毒休克組和各給藥組大鼠腹部皮膚，沿正中切口切開腹腔，輕輕撥開腸管暴露下腔靜脈，采集靜脈血2 mL；正常組大鼠于相同時(shí)間點(diǎn)同法采集靜脈血2 mL。將所采靜脈血放至離心管中，3 000 r/min離心60 s，分離血清，采用比色法以雙光分光光度計(jì)檢測血清中DAO活性，采用分光光度法以紫外-可見分光光度計(jì)測定血清中的內(nèi)毒素、D-乳酸含量。嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說明書操作。

2.5 腸道細(xì)菌移位率的計(jì)算

取血后，采用頸椎脫臼法處死各組大鼠，剪取其全部腸系膜淋巴結(jié)，稱定質(zhì)量后勻漿。取上述組織勻漿0.1 mL，以涂菌法接種至普通瓊脂培養(yǎng)基中，于37 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h后，根據(jù)菌落稀釋倍數(shù)記錄菌落個(gè)數(shù)，并換算成每克淋巴結(jié)組織的含菌量，用菌落形成單位（CFU）表示[9]。當(dāng)培養(yǎng)基上的菌落>100 CFU/每克淋巴結(jié)組織時(shí)，判定為細(xì)菌培養(yǎng)陽性，以此計(jì)算各組大鼠腸道的細(xì)菌移位陽性率（細(xì)菌移位陽性率=細(xì)菌培養(yǎng)陽性大鼠只數(shù)/該組大鼠總數(shù)×100%）[10]。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 x±s表示，組間比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）；計(jì)數(shù)資料以只數(shù)或率表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠血清中DAO活性比較

與同時(shí)間點(diǎn)正常組比較，休克組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血清DAO活性均顯著增強(qiáng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與同時(shí)間點(diǎn)休克組比較，SPV各劑量組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血清DAO活性水平均顯著減弱，且SPV中、高劑量組顯著低于SPV低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而SPV中、高劑量大鼠同時(shí)間點(diǎn)血清DAO活性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表1。

3.2 各組大鼠血清中內(nèi)毒素、D-乳酸含量比較

與同時(shí)間點(diǎn)正常組比較，休克組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血清內(nèi)毒素、D-乳酸含量均顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與同時(shí)間點(diǎn)休克組比較，SPV各劑量組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血清內(nèi)毒素、D-乳酸含量均顯著降低，且SPV中、高劑量組顯著低于SPV低劑量組、差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而SPV中、高劑量大鼠同時(shí)間點(diǎn)血清內(nèi)毒素、D-乳酸含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表2。

3.3 各組大鼠腸道細(xì)菌移位陽性率比較

與同時(shí)間點(diǎn)正常組比較，休克組大鼠各時(shí)間點(diǎn)腸道細(xì)菌移位陽性率均顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與同時(shí)間點(diǎn)休克組比較，SPV低劑量組大鼠4～16 h各時(shí)間點(diǎn)以及SPV中、高劑量組大鼠1～16 h各時(shí)間點(diǎn)的細(xì)菌移位陽性率均顯著降低，且SPV中、高劑量組大鼠1～16 h各時(shí)間點(diǎn)的細(xì)菌移位陽性率均顯著低于SPV低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而SPV中、高劑量組大鼠同時(shí)間點(diǎn)腸道細(xì)菌移位陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

4 討論

健全的腸道黏膜屏障功能可阻隔細(xì)菌和內(nèi)毒素的致病作用，而失血性休克可造成腸道黏膜的通透性增加，導(dǎo)致腸腔內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素直接侵入腸壁內(nèi)，從而繼續(xù)向腸道所屬的腸系膜淋巴結(jié)以及血液循環(huán)系統(tǒng)、遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)一步刺激炎癥介質(zhì)的釋放，使機(jī)體代償功能減弱[11]。Nunez TC等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腸道屏障受損、機(jī)體免疫功能損傷、腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致細(xì)菌移位的三大機(jī)制，且腸道屏障受損是尤為重要的因素。因此，預(yù)防細(xì)菌移位、降低內(nèi)毒素水平對于防止MODS、MOF具有重要意義。

蒙脫石散是由雙四面體氧化硅及八面體氧化鋁組成的具多層紋狀結(jié)構(gòu)的不溶性鋁酸鹽礦物質(zhì)，粒徑為1～3 μm，具有比表面積大且電荷分布不均的特點(diǎn)。基于這種特殊結(jié)構(gòu)，蒙脫石散可作為一種腸黏膜保護(hù)劑，在消化道黏膜形成保護(hù)層，抑制細(xì)菌與病毒的侵襲，減少腸道黏膜損傷的發(fā)生[13]。多黏菌素B是一種多肽類抗生素，對多數(shù)革蘭氏陰性桿菌具有滅活作用，并且對靜止期和生長繁殖期細(xì)菌均有效[14]。經(jīng)相關(guān)衛(wèi)生行政部門批注，日本醫(yī)療機(jī)構(gòu)已開始使用含多黏菌素B的纖維素吸附劑治療革蘭氏陰性桿菌引起的敗血癥休克，取得了顯著的效果[15-16]。維生素B6作為一種水溶性維生素，參與多種代謝反應(yīng)，并可促進(jìn)機(jī)體微循環(huán)，具有一定的解毒作用[17]。根據(jù)上述藥物的作用特點(diǎn)，參照2015年版《中國藥典》（二部）[8]和本課題組前期研究[18]，本研究制備了內(nèi)毒素親和吸附劑SPV，并以失血性休克模型大鼠為對象，初步考察了SPV對其腸道通透性和細(xì)菌移位的影響。鑒于前期已有成果，本研究暫未設(shè)置陽性對照組。

當(dāng)腸道黏膜受到損傷時(shí)，DAO會被釋放入血，因此其活性強(qiáng)弱可間接反映腸道黏膜的受損程度[16]。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中的脂多糖成分，在細(xì)菌死亡后，可從其細(xì)胞中釋放到血液中[19-22]；D-乳酸是胃腸道固有細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，是具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶[23-24]；兩者可間接反映腸道黏膜的通透性。本研究結(jié)果顯示，休克組大鼠的血清DAO活性以及內(nèi)毒素、D-乳酸含量均較正常組顯著增強(qiáng)或上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示模型大鼠在發(fā)生缺血性休克時(shí)，其腸道黏膜明顯受損，且通透性增加。經(jīng)不同劑量SPV預(yù)處理后，各給藥組大鼠上述指標(biāo)均較休克組顯著減弱或下降，且SPV中、高劑量組顯著低于SPV低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SPV對腸道黏膜損傷及通透性具有一定的改善作用，且呈一定的量效關(guān)系。在本研究過程中，筆者發(fā)現(xiàn)各給藥組大鼠血清DAO活性以及D-乳酸含量均先上升后下降，而血清內(nèi)毒素含量的變化則未見類似趨勢，提示上述血清學(xué)指標(biāo)對SPV的敏感性有所不同。

本研究結(jié)果還顯示，休克組大鼠的腸道細(xì)菌移位陽性率較正常組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明發(fā)生失血性休克后，休克組大鼠腸道內(nèi)細(xì)菌的遷移明顯增多。經(jīng)不同劑量SPV預(yù)處理后，各給藥組大鼠的腸道細(xì)菌遷移陽性率均顯著下降，且SPV中、高劑量組顯著低于SPV低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明SPV可明顯抑制模型大鼠腸道內(nèi)的細(xì)菌遷移，并呈一定的量效關(guān)系。同時(shí)筆者還發(fā)現(xiàn)，休克組大鼠的細(xì)菌移位陽性率在8 h時(shí)達(dá)到100%，而SPV中、高劑量組大鼠細(xì)菌移位陽性率高峰則出現(xiàn)較早（4 h時(shí)），且出現(xiàn)峰值后趨于穩(wěn)定；SPV低劑量組大鼠細(xì)菌移位陽性率雖較休克組有所降低，但后期仍有所升高，提示低劑量SPV雖在一定程度上延緩了細(xì)菌的移位，但要穩(wěn)定地阻止腸道細(xì)菌移位仍顯不足。

綜上所述，不同劑量的SPV均可顯著降低失血性休克模型大鼠血清DAO活性及內(nèi)毒素、D-乳酸含量，并降低腸道細(xì)菌移位陽性率，且中、高劑量的效果更好。這提示SPV可劑量依賴性地減輕其腸道黏膜的損傷，并改善其腸壁通透性，減少其細(xì)菌移位。但本研究仍存在以下不足：（1）失血性休克致腸道黏膜損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，應(yīng)進(jìn)一步探討其相關(guān)抗損傷因素，尋找更有效的防治措施；（2）本研究僅初步探討了失血性休克后吸附劑SPV對大鼠腸道黏膜的保護(hù)作用，但其具體的作用機(jī)制尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善；（3）本研究的SPV給藥為造模前預(yù)防性給藥，其給藥時(shí)間點(diǎn)的選擇與臨床實(shí)際情況不符，但本研究首要目的在于探究新型吸附劑SPV是否有效，同時(shí)為避免休克后經(jīng)口灌服所致的誤吸，本研究采用了預(yù)防性給藥方式；（4）由于研究條件的限制，本研究未將SPV與其他吸附劑的作用進(jìn)行比較，故仍有待于后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-06-11 修回日期：2018-11-12）

（編輯：張?jiān)拢?/p>